Objawy zespołu Zellwegera, przyczyny, leczenie

The Zespół Zellwegera, Znany również jako zespół Cerebro-Hepato-Renal, jest rodzajem patologii metabolicznej klasyfikowanej w ramach chorób peroksysomalnych (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz i Roels, 2003).

Choroba ta charakteryzuje się nieprawidłowym przetwarzaniem lub gromadzeniem różnych związków, kwasu fitanowego, cholesterolu lub kwasów żółciowych, w różnych obszarach, takich jak mózg, wątroba lub nerki (szpital Sant Joan de Déu, 2016).

Klinicznie, zespół Zellwegera jest definiowany przez prezentację różnych medycznych objawów i symptomów związanych z anomaliami i wadami rozwojowymi twarzy, hepatomegalią i ciężką dysfunkcją neurologiczną (Rodillo i in., 1996)..

Ponadto etiologiczne pochodzenie tej choroby stwierdza się w anomalii genetycznej, która powoduje niedobór produkcji lub aktywności peroksysomów. Składnik komórkowy o znaczącej roli w metabolizmie różnych substancji biochemicznych w naszym organizmie (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo i Pérez-Cerdá, 2016).

W odniesieniu do diagnozy zespołu Zellwegera, oprócz badania fizykalnego i identyfikacji objawów klinicznych, obejmuje on szeroki zakres testów laboratoryjnych: analizę biochemiczną, badania histologiczne, neuroobrazowanie, ultradźwięki, elektroencefalografię, badania okulistyczne, analizę funkcja serca itp. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madryt, Girós, Ruiz i Roels, 2003).

Badania eksperymentalne w toku nie zdołały jeszcze zidentyfikować leku na zespół Zellwegera. Wszystkie interwencje terapeutyczne opierają się głównie na leczeniu objawowym i paliatywnym (szpital Sant Joan de Déu, 2016).

W większości przypadków osoby dotknięte zespołem Zellwegera zwykle nie przekraczają 2 lat, ze względu na poważne komplikacje medyczne, które się z tym wiążą..

Charakterystyka zespołu Zellwegera

Zespół Zellwegera jest wrodzoną patologią pochodzenia genetycznego, klasyfikowaną w ramach tak zwanych chorób peroksysomalnych lub zaburzeń biogenezy peroksysomów (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2016).

Zaburzenia lub choroby peroksysomalne stanowią szeroką grupę patologii metabolicznych spowodowanych nieprawidłowością w tworzeniu lub funkcjonowaniu peroksysomów (szpital Sant Joan de Déu, 2016):

Peroksysom jest organellą komórkową, która zawiera w swoim wnętrzu różne białka odpowiedzialne za wykonywanie licznych funkcji metabolicznych, takich jak degradacja lub synteza substancji biochemicznych.

Ten organelle lub związek komórkowy mogą być zlokalizowane w prawie wszystkich tkankach ciała, jednak częściej występuje w obszarach mózgu, nerek lub wątroby.

Ponadto mogą być tworzone przez podział i namnażanie już istniejących komórek lub przez nowe procesy proliferacji, syntetyzowane przez różne białka zlokalizowane w jądrach komórkowych.

Dlatego na biogenezę lub wytwarzanie peroksysomu wpływa aktywność różnych białek, kodowanych na poziomie genetycznym przez około 16 różnych genów, których zmiana może spowodować istotne anomalie w tym związku komórkowym..

W przypadku zespołu Zellwegera pojawia się nieprawidłowość w biogenezie peroksysomu, która powoduje patologiczne nagromadzenie różnych związków, które są toksyczne lub nie zostały prawidłowo zdegradowane..

Analizy biochemiczne przeprowadzone w dziedzinie badań zespołu Zellwegera wykazały wysokie stężenia kwasu fitanowego, kwasów wielonienasyconych, kwasów w cholesterolu moczu, kwasów żółciowych itp..

Ponadto tego typu zmiany mogą również mieć znaczący wpływ na syntezę plazmogenów, podstawowej substancji w rozwoju mózgu.

W konsekwencji osoby dotknięte zespołem Zellwegera wykazują wiele różnych objawów neurologicznych, anomalii czaszkowo-twarzowych, zmian w nerkach i wątrobie, które poważnie zagrażają ich przeżyciu (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madryt, Girós, Ruiz i Roels). , 2003).

Choroba ta została początkowo opisana przez Hansa Zellwegera (1964), od którego otrzymał nazwisko i grupę roboczą (Valdez Geraldo i in., 2009).

W swoim raporcie klinicznym Zellweger odniósł się do dwóch pacjentów z rodzeństwem, których stan kliniczny charakteryzował się niepowodzeniem wielofunkcyjnym, związanym z brakiem peroksysomów..

Następnie w 1973 r. Goldfischer i współpracownicy zlokalizowali nieobecność tych organelli komórkowych na określonym poziomie w nerkach i wątrobie (Prudencio Beltrán, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

Obecnie zespół Zellwegera definiuje się jako jeden z najpoważniejszych wariantów chorób peroksysomalnych, których charakterystyka kliniczna spowoduje systematyczne pogorszenie osoby dotkniętej chorobą (Braverman, 2012).

Statystyki

Zespół Zellwegera uważany jest za rzadką patologię, rzadką w populacji ogólnej (Genetics Home Reference, 2016).

Badania statystyczne wykazały przybliżoną częstość występowania jednego przypadku na 50 000 osób (Genetics Home Reference, 2016).

Jeśli chodzi o cechy socjodemograficzne związane z występowaniem tej choroby, obecne badania nie wykazały większej częstości występowania związanej z płcią, pochodzeniem geograficznym lub przynależnością do określonych grup etnicznych i / lub rasowych (Krajowa Organizacja Rzadkich Chorób, 2013 ).

Mimo to niektórzy autorzy, tacy jak (Braverman, 2012), zwracają uwagę na występowanie zróżnicowanego rozpowszechnienia związanego z różnymi krajami:

• Stany Zjednoczone: 1 przypadek na 50 000 mieszkańców.
• Japonia: 1 przypadek na 500 000 mieszkańców.
• Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 przypadek na każde 12 000 mieszkańców.

Ponadto w wielu przypadkach ta patologia pozostaje nierozpoznana z powodu jej szybkiego postępu i wysokiej śmiertelności, tak że dane statystyczne dotyczące jej występowania mogą być niedoszacowane (Krajowa Organizacja ds. Rzadkich Zaburzeń, 2013).

Znaki i objawy

Charakterystyka kliniczna zespołu Zellwegera zostanie podzielona na kilka grup: zmiany twarzoczaszki, zmiany neurologiczne i anomalie wątrobowe / nerkowe (Genetics Home Reference, 2016; National Organization for Rare Disorders, 2013).

Zaburzenia twarzoczaszki

Wiele osób z zespołem Zellwegera ma atypowy fenotyp twarzy charakteryzujący się:

• Dolichocephaly: globalna struktura czaszki może mieć nieprawidłową strukturę, charakteryzującą się wydłużeniem regionów przednich i tylnych.
• Spłaszczony wygląd twarzyOgólnie rzecz biorąc, wszystkie struktury, z których składa się twarz, zazwyczaj wykazują słabe rozwinięcie. W tym sensie wydają się być mniejsze niż normalnie lub, przeciwnie, rozwijają się niecałkowicie. W rezultacie odczucie wizualne polega na spłaszczeniu obszaru twarzy.
• Płytka potyliczna: tył głowy, znajdujący się pomiędzy ostatnią częścią czaszki a szyją, może słabo rozwinąć się, powodując nienormalnie spłaszczoną konfigurację.
• Duży przód, szeroki i szeroki: Ogólnie, całkowity rozmiar czoła lub czołowej części czaszki jest zwykle większy niż normalnie, co wskazuje na znaczny występ.
• Szeroki korzeń nosa: Struktura kości nosa zwykle rozwija się z objętością większą niż normalna lub oczekiwana, więc zwykle ma szeroki i solidny wygląd. Ponadto obecność odwróconych kanałów nosowych jest zwykle kolejną z najczęstszych cech tego zespołu.
• Nieprawidłowości okulistyczne: doły oczne są zwykle źle zdefiniowane. Ponadto często rozwija się patologia rogówki. Wiele osób dotkniętych chorobą może mieć znacznie zmniejszoną zdolność widzenia.
• Micrognathia: w tym przypadku zarówno podbródek, jak i reszta struktury szczęki mają tendencję do zmniejszania się, powodując inne wtórne zmiany w jamie ustnej i zębach.
• Wady rozwojowe kołka słuchowego: uszy zwykle wydają się zniekształcone lub bardzo słabo rozwinięte. W tym sensie nie tylko powodują zniekształcenia estetyczne, ale mogą występować liczne przypadki zmniejszonej zdolności słyszenia.
• Zaburzenia jamy ustnej: w przypadku wewnętrznej struktury jamy ustnej często obserwuje się rozszczep podniebienia.
• Nadmiar skóry: W szczególności często stwierdza się znaczny nadmiar skóry w szyi.

Zmiany neurologiczne

Patologie związane ze strukturą i funkcją układu nerwowego są zwykle najpoważniejszymi objawami zespołu Zellwegera.

Na ogół powikłania medyczne o charakterze neurologicznym wynikają głównie ze zmiany migracji neuronów, utraty lub uszkodzenia osłonek mielinowych (demielinizacji) i znacznej atrofii istoty białej (leukodystrofia)..

W związku z tym możliwe jest również obserwowanie rozwoju makrocefalii (nieprawidłowy wzrost obwodu czaszki) lub mikrocefalii (znaczne zmniejszenie obwodu czaszki).

Dlatego niektóre wtórne powikłania tych zmian neurologicznych charakteryzują się obecnością:

• Konwulsje: Strukturalne i funkcjonalne anomalie na poziomie mózgu mogą powodować niedobór i asynchroniczną neuronalną aktywność elektryczną. Dlatego może prowadzić do cierpienia na nawracające epizody nagłych i niekontrolowanych skurczów mięśni, sztywności mięśni lub okresów nieobecności.
• Hipotonia mięśniowa: ogólnie, grupy mięśni mają tendencję do zmniejszonego i niefunkcjonalnego tonu, który utrudnia wykonywanie jakiejkolwiek aktywności ruchowej.
• Słuch i utrata wzrokuOprócz wad rozwojowych addytywnych i okulistycznych, możliwe jest, że zmiana zdolności widzenia i słuchu pojawia się wtórnie do anomalii neurologicznych, takich jak uszkodzenie zakończeń nerwów obwodowych..
• Niepełnosprawność intelektualna: liczne anomalie neurologiczne zazwyczaj oznaczają bardzo ograniczony rozwój intelektualny i poznawczy.

Wady wątroby i nerek

Pomimo mniejszej częstości występowania, w porównaniu z opisanymi powyżej objawami, niektóre systemy, takie jak nerka lub wątroba, mogą być znacząco osłabione:

• Splenomegalia: śledziona i sąsiednie struktury mogą rosnąć bardziej niż zwykle, prowadząc do różnych nieprawidłowości funkcjonalnych.
• Hepatomegalia: wątroba zwykle rozwija się nieprawidłowo, osiąga większy rozmiar niż normalnie lub jest podtrzymywana przez strukturę ciała.
• Marskość wątroby: z powodu zmian metabolicznych może wystąpić nieprawidłowe i patologiczne przechowywanie substancji tłuszczowych w wątrobie.
• Żółtaczka: podobnie jak w innych przypadkach, niedobory metaboliczne mogą prowadzić do obecności nieprawidłowo wysokich poziomów bilirubiny we krwi, powodując żółte zabarwienie na poziomie skóry i oczu.

Przyczyny

Jak wskazaliśmy w początkowym opisie, zespół Zellwegera ma swoje źródło w niedostatecznej biogenezie peroxoisoma (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo i Pérez-Cerdá, 2016).

Jednak ten nieprawidłowy mechanizm metaboliczny znajduje przyczynę etiologiczną w zmianie genetycznej.

Konkretnie, różne badania miały na celu zidentyfikowanie specyficznych mutacji w wielu różnych genach, około 14-16 (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo i Pérez-Cerdá, 2016).

Chociaż nie wszystkie funkcje tych genów są dokładnie znane, zaobserwowano, że odgrywają one znaczącą rolę w generowaniu instrukcji biochemicznych do produkcji grupy białek zwanych peroksynami (Genetics Home Reference, 2016)..

Ten typ białek jest podstawowym składnikiem w tworzeniu organelli komórkowych zwanych peroksysomami (Genetics Home Reference, 2016).

W konsekwencji te mutacje genetyczne mogą prowadzić do niedostatecznego rozwoju biogenezy peroksysomów, a tym samym ich funkcjonalnej aktywności (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnoza

Zespół Zellwegera można zdiagnozować w czasie ciąży lub w okresie poporodowym.

W przypadku diagnostyki prenatalnej ultrasonografia kontroli ciąży może wykazywać różne struktury anomalii zgodne z tą patologią, takie jak wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu lub wady rozwojowe twarzoczaszki.

Niezbędne jest jednak przeprowadzenie analizy biochemicznej poprzez ekstrakcję krwi i pobieranie kosmków kosmówki w celu określenia obecności zaburzenia metabolicznego pochodzenia genetycznego.

Z drugiej strony, w przypadku diagnozy poporodowej, badanie fizyczne oferuje wystarczające wyniki kliniczne, aby potwierdzić jego obecność, chociaż wykonuje się różne testy, aby wykluczyć inne rodzaje patologii..

Niektóre testy laboratoryjne stosowane w diagnostyce opierają się na badaniach histologicznych i biochemicznych lub testach neuroobrazowania (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz i Roels, 2003).

Leczenie

Podobnie jak w przypadku innych rodzajów patologii genetycznych, nie zidentyfikowano jeszcze leku na zespół Zellwergera.

W tym przypadku interwencje medyczne są ukierunkowane na metody podtrzymywania życia i leczenie farmakologiczne.

Powikłania medyczne zwykle postępują wykładniczo, więc pogorszenie stanu klinicznego chorych jest nieuniknione.

Większość osób dotkniętych zespołem Zellwegera zwykle nie przekracza 2 lat życia.

Referencje

1. Braveman, N. (2012). Zespół Zellwegera. Otrzymane z Orphanetu:.
2. Déu, H. S. (2009). Choroby peroksysomalne. Szpital Sant Joande Déu.
3. Girós, M. L.; et al.,. (2016). Protokół diagnostyki i leczenia zaburzeń peroksysomalnych spektrum Zellwegera i rizomelic punctata chondrodysplasia ”.
4. NIH. (2016). Zespół Zellwefera. Źródło: National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
5. NIH. (2016). Zellweger Spectrum disorder. Odniesienie do domu z genetyki.
6. NORD (s.f.). Zaburzenia widma Zellwegera. Źródło: National Organization for Rare Disorders.
7. Prudencio Beltrán i in.,. (2010). Zespół Zellwegera. Rev Soc Bol Ped, 22-4.
8. Roller i in.,. (1996). Zespół Zellwegera cerebrohepatrorenal: choroba peroksysomalna. Ks. Chil. Pediatr. , 79-83.
9. Valdez Geraldo, C., Martínez Jiménez, C., García-Arias, S., Mayeda Gaxiola, L. i Zavala Ruiz, M. (2009). Zespół Zellwegera (wątrobowo-mózgowa nerka). Raport ze sprawy. Pediatria Mex.