Zespół Bloom Objawy, przyczyny i leczenie

The Zespół Blooma (BS) jest rzadką chorobą dziedziczenia autosomalnego recesywnego, charakteryzującą się głównie trzema aspektami: opóźnieniem wzrostu, nadwrażliwością na słońce i teleangiektazjami na twarzy (rozszerzenie naczyń włosowatych). Pacjenci ci mają niestabilność genomiczną, która predysponuje ich do łatwego rozwoju raka.

Został odkryty przez dermatologa Davida Blooma w 1954 r. Dzięki obserwacji kilku pacjentów, u których wystąpił karłowatość i rumień naczynioruchowy (zaczerwieniona skóra z powodu rozszerzenia naczyń włosowatych) (Elbendary, 2015).

Zespół ten można również nazwać wrodzonym rumieniem telangiektatycznym lub zespołem Blooma-Torre-Machacka..

Przyczyny zespołu Blooma

Zespół Blooma jest chorobą autosomalną recesywną, to znaczy mutacja musi wystąpić w obu allelach genu BLM, zarówno od matki, jak i od ojca (Ellis i in., 1995). Rodzice niekoniecznie muszą przedstawiać tę chorobę, ale mogą być nosicielami zmutowanego genu bez objawów.

W genie BLM w zespole Blooma znaleziono ponad 60 mutacji, z których najczęstszą jest delecja 6 nukleotydów w pozycji 2281 i podstawienie przez 7 innych (Elbendary, 2015).

Według Genetics Home Reference (2016) gen BLM jest odpowiedzialny za wysyłanie instrukcji dotyczących tworzenia białka RecQ, które jest częścią rodziny helikazy. 

To, co helikazy robią, to połączenie DNA i tymczasowe oddzielenie dwóch nici, które są zwykle połączone w spiralę, w celu opracowania procesów takich jak replikacja (lub kopia DNA), przygotowanie do podziału komórki i naprawy. uszkodzeń DNA.

W skrócie, helikazy RecQ są ważne dla utrzymania struktury DNA i dlatego są znane jako „opiekunowie genomu”.

Na przykład, gdy komórka ma się podzielić, tworząc dwie nowe komórki, DNA znajdujące się w chromosomach musi zostać skopiowane, tak aby każda nowa komórka miała dwie kopie każdego chromosomu: jeden z ojca i drugi z matki.

DNA skopiowane z każdego chromosomu ma dwie identyczne struktury, które nazywane są chromatydami siostrzanymi i są dołączone na początku, zanim nastąpi podział komórek..

Na tym etapie wymieniają między sobą fragmenty DNA; co jest znane jako wymiana chromatyd siostrzanych. Wydaje się, że ten proces jest zmieniony w chorobie Blooma, ponieważ białko BLM jest uszkodzone i to kontroluje prawidłową wymianę między chromatydami siostrzanymi i że DNA pozostaje stabilne w czasie kopiowania..

W rzeczywistości istnieje średnio 10 wymian więcej niż normalnie między chromatydami w zespole Blooma (Seki i in., 2006).

Z drugiej strony, w tej chorobie dochodzi do przerw w materiale genetycznym, które powodują pogorszenie normalnej aktywności komórkowej, której ze względu na brak białka BLM nie można naprawić..

W rzeczywistości niektórzy eksperci klasyfikują ten zespół jako „syndrom łamania chromosomów”, ponieważ wiąże się on z dużą liczbą przerw i rearanżacji chromosomów..

Ta niestabilność chromosomów powoduje większe prawdopodobieństwo rozwoju chorób. Na przykład, z powodu braku białka BLM, nie mogą one powrócić do zdrowia po uszkodzeniu DNA, które może powodować światło ultrafioletowe, a zatem pacjenci ci są wrażliwi na światło.

Ponadto osoby dotknięte chorobą mają niedobór odporności, który czyni je bardziej podatnymi na infekcje.

Z drugiej strony, mają wysokie prawdopodobieństwo zachorowania na raka w dowolnym narządzie przez niekontrolowany podział komórek, występujący głównie w białaczce (jest to rodzaj nowotworu krwi charakteryzującego się nadmiarem białych krwinek) i chłoniakiem (rak w węźle chłonnym układu). odporny).

Błędy wykryto również w działaniu genu FANCM, który jest odpowiedzialny za kodowanie białek MM1 i MM2, które również służą do naprawy uszkodzeń DNA..

Są to te, które były związane zarówno z tym zespołem, jak i z niedokrwistością Fanconiego. Dlatego widzimy, że te dwie choroby są podobne pod względem fenotypu i predyspozycji do guzów hematologicznych i niewydolności szpiku kostnego.

W każdym razie mechanizmy molekularne, które wpływają na chromosomy w zespole Blooma, są nadal badane.

Jaka jest jego częstość?

Zespół Blooma jest stosunkowo rzadki, znanych jest tylko około 300 przypadków opisanych w literaturze medycznej. Chociaż zaburzenie to występuje w wielu grupach etnicznych, wydaje się, że jest znacznie częstsze u Żydów aszkenazyjskich, stanowiąc 25% pacjentów z tym zespołem..

W rzeczywistości w tej grupie etnicznej częstość występowania zespołu może osiągnąć 1%. Odkryto go również, choć rzadziej, w japońskich rodzinach.

Jeśli chodzi o płeć, mężczyźni wydają się być bardziej narażeni na chorobę niż kobiety, przy czym odsetek ten wynosi 1,3 mężczyźni na 1 kobietę.

Jakie są twoje objawy?

Ten stan jest już obecny w pierwszych miesiącach życia i na razie żaden z pacjentów nie przeżył ponad 50 lat.

- Nowotwory złośliwe: spowodowane niestabilnością genomową, jak wyjaśniono powyżej, są główną przyczyną śmierci osób dotkniętych tym zespołem. Według National Organization for Rare Disorders (2014) około 20% osób dotkniętych zespołem Blooma będzie miało raka. Pacjenci ci mają od 150 do 300 razy większe ryzyko zachorowania na raka niż osoby bez tego zaburzenia.

- Niedobór odporności który zmienia się w zależności od pacjenta i który predysponuje do różnych infekcji. Wynika to z deficytów w proliferacji limfocytów (białych krwinek), problemów w syntezie immunoglobulin (przeciwciał układu odpornościowego) i niskiej odpowiedzi na stymulację przez mitogeny (które kontrolują podział i wzrost komórek).

- Są częste defekty w limfocytach T i B, co wpływa na rozwój układu odpornościowego.

- The nieprawidłowe działanie układu odpornościowego może powodować infekcję ucha (głównie zapalenie ucha środkowego), zapalenie płuc lub inne objawy, takie jak biegunka i wymioty.

- Światłoczułość: to jest nadmierna wrażliwość DNA na promienie ultrafioletowe, która ulega uszkodzeniu. Uważa się, że jest to forma fototoksyczności lub śmierci komórki, która szkodzi skórze dotkniętego nią słońca.

- Zmniejszona płodność lub niepłodność. W rzeczywistości u mężczyzn nie ma możliwości oczekiwania. U kobiet występuje bardzo wczesna menopauza.

- Objawy skórneOprócz światłoczułości występuje również poikiloderma, która dotyka skórę, pojawia się głównie w szyi, pojawia się hipopigmentowany obszar, inne przebarwienia, teleangiektazje i atrofia. Często obserwuje się czerwone plamy na skórze związane z ekspozycją na słońce (zwłaszcza na twarzy).

- Innym obserwowanym problemem skórnym jest teleangiektazje, Wygląda na czerwonawe wysypki na twarzy spowodowane rozszerzeniem małych naczyń krwionośnych. Pojawia się jako wzór „motyla” obejmujący nos i policzki.

- Mogą się również pojawić nieprawidłowe brązowe plamy lub szary w innych częściach ciała (miejsca „café con leche”).

- Opóźnienie w rozwoju który już manifestuje się u dzieci. Małe dzieci zwykle mają charakterystyczną głowę i twarz, węższe i mniejsze niż normalnie.

- Około 10% dotkniętych chorobą właśnie się rozwija cukrzyca (National Organization for Rare Disorders, 2014).

- Bardzo ostry głos.

- Zmiany w zębach.

- Nieprawidłowości oczu, uszy (obserwuje się wyraźne uszy), ręce lub stopy (np. polidaktylia, która występuje, gdy pacjent ma więcej palców niż normalnie).

- Cysty pilonidalne.

- Problemy z karmieniem: są zauważane zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci, wykazując brak zainteresowania jedzeniem. Towarzyszy temu wiele razy ciężki refluks żołądkowo-przełykowy.

- Zdolności intelektualne są zmienne, tak, że u niektórych pacjentów są bardziej zniszczone, aw innych są w normie.

Jak się go diagnozuje?

Można go zdiagnozować za pomocą jednego z następujących testów:

- Testy cytogenetyczne które mierzą aberracje chromosomowe i poziom wymiany chromatyd siostrzanych.

Możliwe jest zaobserwowanie obecności cztero-promieniowych asocjacji (wymiana chromatydów czteroramiennych) w limfocytach hodowanych we krwi, w celu sprawdzenia, czy występują wysokie poziomy wymiany chromatyd siostrzanych w dowolnej komórce, luki chromatydowe, przerwy lub przegrupowania; lub zobacz bezpośrednio, czy w genie BLM występują mutacje.

Testy te mogą wykryć zdrowego osobnika, który nosi mutacje w genie BLM i może przekazać je swojemu potomstwu.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) ogłosiła w lutym 2015 r. Komercjalizację testu genetycznego „23andMe”, który może być przydatny do wczesnego wykrywania tej choroby.

Obecność tego zespołu należy podejrzewać, jeśli istnieją takie warunki kliniczne:

- Opóźnienie znacznego wzrostu obserwowany od okresu wewnątrzmacicznego.

- Obecność rumienia na skórze twarzy po wystawieniu na działanie słońca.

Nie myl z ...

Przed zdiagnozowaniem zespołu Blooma należy wziąć pod uwagę następujące syndromy:

- Inne autosomalne recesywne zespoły niestabilności chromosomalnej które są związane z przerwami i rearanżacjami chromosomów, czyniąc pacjenta szczególnie podatnym na pewne typy nowotworów, takie jak: niedokrwistość Fanconiego, ataksja teleangiektazja lub pigmentacja kseroderma, które obejmują inne geny, a nie BLM.

- Zespół Cockayne'a, na który składa się zaburzenie dziedziczne objawiające się opóźnionym rozwojem, nadwrażliwością na światło i starzeniem się w młodym wieku. Jest to rzadka forma karłowatości.

- Zespół Rothmunda-ThomsonaJest niezwykle rzadki i objawia się typowymi nieprawidłowościami skóry, wadami włosów, młodzieńczą zaćmą, niedoborem wzrostu i zmianami szkieletowymi, takimi jak wady rozwojowe twarzoczaszki. Przypomina zespół Blooma w stanach zapalnych skóry, poikilodermy, zwyrodnieniu skóry (atrofii) i teleangiektazjach.

Leczenie

Nie ma specyficznego leczenia zespołu Blooma, czyli nadmiernej liczby mutacji. Interwencje mają raczej na celu złagodzenie objawów, oferowanie wsparcia i zapobieganie powikłaniom.

- Staraj się nie narażać bezpośrednio na słońce.

- Użyj odpowiedniego kremu do opalania.

- Kontynuacja przez dermatologa, w celu leczenia plam, zaczerwienienia i zapalenia skóry.

- Używaj antybiotyków do infekcji.

- Okresowe kontrole lekarskie w celu wykrycia ewentualnych przypadków raka, głównie gdy ci pacjenci osiągną dorosłość. Musimy starać się zwracać uwagę na możliwe objawy, ponieważ istnieją guzy wymagające wczesnego usunięcia chirurgicznego w celu ich powrotu do zdrowia. Niektóre metody wczesnego diagnozowania raka to mammografia, cytologia cytologiczna lub cytologiczna pochwy lub kolonoskopia.

- Kontroluj, czy te dzieci otrzymują niezbędne składniki odżywcze, próbując interweniować w refluksie trawiennym. W tym celu można umieścić rurkę w górnej części przewodu jelitowego w celu uzupełnienia karmienia podczas snu. To może nieco zwiększyć ilość złogów tłuszczu u najmłodszych, ale wydaje się, że nie ma żadnego wpływu na sam wzrost.

- Zbadaj istnienie cukrzycy, aby ją leczyć jak najszybciej.

- Jeśli osobnik ma raka, można rozważyć przeszczep szpiku kostnego.

- Wsparcie ze strony rodziny i innych grup oraz stowarzyszeń o podobnych chorobach, tak aby dotknięta chorobą osoba rozwijała się jako osoba o najwyższej możliwej jakości życia.

- Jeśli przypadki tej choroby zostały zgłoszone w rodzinie lub rodzinie małżonka, poradnictwo genetyczne byłoby przydatne w celu uzyskania informacji na temat natury, dziedziczenia i konsekwencji tego rodzaju zaburzeń, aby przyczynić się do podejmowania decyzji medycznych i osobiste.

Referencje

1. Zespół Blooma. (s.f.). Pobrane 23 czerwca 2016 r. Z Wikipedii.
2. Zespół Blooma. (2014). Źródło: 23 czerwca 2016 r. Od Narodowej Organizacji ds. Rzadkich Zaburzeń.
3. Elbendary, A. (14 grudnia 2015 r.). Zespół Blooma (wrodzony wrodzony teleangiektatyczny rumień). Pobrane z Medscape.
4. Ellis, N.A., Groden, J., Ye T.Z., Straughen, J., Ciocci, S., Lennon, D.J., Proytcheva, M., Alhadeff, B., German, J. (1995). „Produkt genowy zespołu Blooma jest homologiczny do helikaz RecQ”. Cell 83: 655-666.
5. Niemiecki, J., & Sanz, M. &. (s.f.). SYNDROM BLOOM. Opisowe streszczenie przygotowane przez Rejestr Syndromów Blooma dla osób zarejestrowanych i ich rodzin. Pobrane 23 czerwca 2016 r. Z FUNDACJI BLOOM'S SYNDROME.
6. Sanz, M. G. (7 kwietnia 2016 r.). Zespół Blooma. Źródło: Gene Reviews.
7. Seki, M., Nakagawa, T., Seki, T., i in. (2006). Helikaza Bloom i topoizomeraza DNA III alfa są zaangażowane w rozpuszczanie chromatyd siostrzanych. Mol Cell Biol.16: 6299-307.
8. Obraz źródłowy.