Formuła kwasu alendronowego, struktura, właściwości i zastosowania

The kwas alendronowy jest związkiem organicznym należącym do klasyfikacji bisfosfonianów, zwłaszcza tych drugiej generacji; Są to te, które zawierają atomy azotu. Związek ten, podobnie jak reszta bisfosfonianów, ma wysoką analogię strukturalną z nieorganicznym pirofosforanem (PPi).

Nieorganiczny pirofosforan jest produktem wielu reakcji syntetycznych w organizmie. Jest on przechowywany w wielu tkankach ciała i stwierdzono, że jego włączenie do kości reguluje jego zwapnienie i mineralizację. Kwas alendronowy, taki jak PPi i bisfosfoniany, wykazuje wysokie powinowactwo do kryształów hydroksyapatytu w kościach. 

Z tego powodu jest przeznaczony jako lek do leczenia ich chorób, w tym osteoporozy. Na rynku farmaceutycznym uzyskuje się nazwę handlową Fosamax w postaci jonowej (trójwodny alendronian sodu), sam lub w połączeniu z witaminą D.

Głównymi postaciami farmaceutycznymi są tabletki i tabletki powlekane. Jest syntetyzowany przez ogrzewanie GABA (kwasu 4-aminomasłowego) kwasem ortofosforowym (H₃PO₃) w obojętnej atmosferze azotu. Następnie dodaje się trójchlorek fosforu (PCl)₃).

Po etapach agregacji wody, odbarwienia roztworu węglem drzewnym i rozcieńczenia w metanolu otrzymuje się stały kwas alendronowy. Na koniec kwas zobojętnia się NaOH, otrzymując alendronian sodu.

Indeks

• 1 Formuła
• 2 Struktura
  • 2.1 Dynamika molekularna
• 3 Właściwości
• 4 zastosowania
• 5 Mechanizm działania
• 6 Pochodne kwasu alendronowego
• 7 referencji

Formuła

Skondensowany wzór cząsteczkowy kwasu alendronowego to C₄H₁₃NIE₇P₂. Jednak jedyną informacją, którą można uzyskać z tego jest masa cząsteczkowa związku i liczba wiązań nienasyconych.

Obowiązkowa struktura molekularna jest niezbędna do rozpoznania jej właściwości fizycznych i chemicznych.

Struktura

Struktura molekularna alendronianu jest przedstawiona na górnym obrazie. Czerwone sfery odpowiadają atomom tlenu, musztardom do atomów fosforu, szarym sferom do atomów węgla, białym sferom do atomów wodoru i niebieskiej sferze do azotu.

Strukturę można przyrównać do zygzakowatej litery T, której dach stanowi klucz do tego, dlaczego związek jest uważany za bisfosfonian. PPi (O₃P─O─PO₃) jest analogiczny do molekularnego pułapu T (O₃P─C (OH)─PO₃), z jedyną różnicą, że centralnym atomem łączącym grupy fosforanowe dla bisfosfonianów jest węgiel bisfosfonowy.

Z kolei ten węgiel jest związany z grupą hydroksylową (-OH). Z tego węgla wyłania się łańcuch alkilowy trzech jednostek metylenowych (-CH2─), który kończy się grupą aminową (─NH₂).

Jest to grupa aminowa lub dowolny podstawnik, który ma atom azotu, odpowiedzialny za ten bisfosfonian należący do drugiej generacji lub trzeciej generacji.

W alendronianie wszystkie kwaśne wodory (H⁺) zostały przekazane środowisku. Każda grupa fosforanowa uwalnia dwa H⁺, a ponieważ istnieją dwie grupy, są one łącznie cztery H⁺ te, które mogą uwolnić kwas; z tego powodu ma cztery stałe kwasowe (pka₁, pka₂, pka₃ i pka₄).

Dynamika molekularna

Łańcuch alkilowy jest w stanie obracać swoje proste wiązania, nadając cząsteczce elastyczność i dynamikę. Grupa aminowa może zrobić to samo w mniejszym stopniu. Jednakże grupy fosforanowe mogą jedynie obracać wiązanie P─C (jako dwie obracające się piramidy).

Z drugiej strony te „obracające się piramidy” są akceptorami mostków wodorowych, a kiedy oddziałują z innym gatunkiem lub powierzchnią molekularną, która dostarcza te wodory, spowalniają one i powodują, że kwas alendronowy zakotwicza się uparcie. Oddziaływania elektrostatyczne (pochodzące na przykład z jonów Ca)²⁺) również mają ten efekt.

Tymczasem reszta T nadal się porusza. Grupa aminowa, wciąż wolna, oddziałuje ze środowiskiem, które ją otacza.

Właściwości

Kwas alendronowy jest białym ciałem stałym, które topi się w temperaturze 234 ° C, a następnie rozkłada w temperaturze 235 ° C.

Jest bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie (1 mg / l) i ma masę cząsteczkową około 149 g / mol. Ta rozpuszczalność wzrasta, jeśli występuje w formie jonowej, alendronianu.

Jest to związek o wysokim charakterze hydrofilowym, więc jest nierozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.

Używa

Ma zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym. Na rynku otrzymuje się nazwy Binosto (70 mg, tabletki musujące) i Fosamax (tabletki 10 mg i tabletki 70 mg podawane raz w tygodniu).

Jako lek niehormonalny pomaga zwalczać osteoporozę u kobiet po menopauzie. U mężczyzn działa na chorobę Pageta, hipokalcemię, raka piersi, raka prostaty i inne choroby związane z kośćmi. Zmniejsza to ryzyko możliwych złamań, zwłaszcza bioder, nadgarstków i kręgosłupa.

Jego wysoka selektywność w stosunku do kości pozwala zmniejszyć zużycie jego dawek. Z tego powodu pacjenci rzadko muszą spożywać tabletki co tydzień.

Mechanizm działania

Kwas alendronowy jest zakotwiczony na powierzchni kryształów hydroksyapatytu, które tworzą kości. Grupa ─OH bifosfonowego węgla sprzyja interakcjom między kwasem a wapniem. Występuje to preferencyjnie w warunkach przebudowy kości.

Ponieważ kości nie są strukturami obojętnymi i statycznymi, ale dynamicznymi, to zakotwiczenie wywiera wpływ na komórki osteoklastów. Komórki te wykonują resorpcję kości, podczas gdy osteoblasty są odpowiedzialne za jej budowę.

Po zakotwiczeniu kwasu w hydroksyapatycie, górnej części jego struktury - w szczególności grupy -NH_2- hamuje aktywność enzymu syntetazy pirofosforanu farnezylu.

Enzym ten reguluje drogę syntezy kwasu mewalonowego iw konsekwencji bezpośrednio wpływa na biosyntezę cholesterolu, innych steroli i lipidów izoprenoidowych.

Gdy biosynteza lipidów ulega zmianie, prenylacja białek jest również hamowana, tak że bez wytwarzania białek lipidowych niezbędnych do odnowienia funkcji osteoklastów, kończą one śmiercią (apoptoza osteoklastów).

W konsekwencji powyższego, aktywność osteoklastów zmniejsza się, a osteoblasty mogą pracować w budowie kości, wzmacniając ją i zwiększając jej gęstość.

Pochodne kwasu alendronowego

Aby uzyskać pochodną, ​​konieczne jest zmodyfikowanie struktury molekularnej związku poprzez szereg reakcji chemicznych. W przypadku kwasu alendronowego jedynymi możliwymi modyfikacjami są modyfikacje grup -NH₂ i -OH (bifosfonowego węgla).

Jakie modyfikacje? Wszystko zależy od warunków syntezy, dostępności odczynników, skalowania, wydajności i wielu innych zmiennych.

Na przykład jeden z wodorów można zastąpić grupą R─C = O, tworząc nowe właściwości strukturalne, chemiczne i fizyczne w pochodnych.

Jednakże celem takich pochodnych jest uzyskanie związku o lepszej aktywności farmaceutycznej, który dodatkowo wykazuje niewielkie następstwa lub niepożądane skutki uboczne dla tych, którzy spożywają lek

Referencje

1. Drake, M.T., Clarke, B.L. i Khosla, S. (2008). Bisfosfoniany: mechanizm działania i rola w praktyce klinicznej. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 83(9), 1032-1045.
2. Turhanen, P. A., i Vepsäläinen, J. J. (2006). Synteza nowych pochodnych kwasu (1-alkanoiloksy-4-alkanoilaminobutylideno) -1,1-bisfosfonowego. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 czerwca 2005 r.). DrugBank. Pobrane 31 marca 2018 r. Z: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 maja 2017). Kwas alendronowy. Pobrane 31 marca 2018 r. Z: netdoctor.com
5. PubChem. (2018). Kwas alendronowy. Pobrane 31 marca 2018 r. Z: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 marca 2018 r.). Kwas alendronowy. Pobrane 31 marca 2018 r. Z: en.wikipedia.org.