Choroby Canavan Objawy, przyczyny, zabiegi

The Choroba Canawana jest to rzadka choroba genetyczna, która występuje, ponieważ komórki nerwowe w mózgu są uszkodzone i nie są w stanie komunikować się ze sobą.

Choroba ta występuje w każdym społeczeństwie i grupie etnicznej, chociaż jest znacznie częstsza w populacji Żydów aszkenazyjskich (osiadłych na wschodzie Europy Środkowej) i ich potomkach, gdzie dotkniętych jest 1 na każde 6.400-13.00 osób. Globalne rozpowszechnienie jest nieznane.

Charakterystyka choroby Canavana

Ta choroba należy do grupy leukodystrofii. Ta kategoria obejmuje wszystkie zaburzenia genetyczne, w których osłonka mielinowa otaczająca aksony neuronów jest uszkodzona, a zatem nie ma dobrej komunikacji między neuronami.

Najczęstszą i jednocześnie najpoważniejszą postacią tej choroby jest noworodek lub niemowlę. Ta forma choroby Canavan dotyka noworodków lub w pierwszych latach życia.

Dzieci cierpiące na tę chorobę nie mają żadnych problemów w pierwszych miesiącach życia, ale zaczynają kwitnąć od 3 do 5 miesięcy.

Główne objawy wynikają z niedoboru w rozwoju, w którym dzieci mają problemy motoryczne, które uniemożliwiają im obracanie się, odwracanie głowy lub siedzenie bez wsparcia.

Inne powszechne objawy to osłabienie mięśni (hipotonia), nieprawidłowy rozwój głowy (makrocefalia) i drażliwość. W mniejszym stopniu mogą również mieć problemy z jedzeniem, napadami i problemami ze snem.

Inną mniej powszechną postacią jest choroba Canavan o początku w średnim dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Dzieci i młodzież z tą chorobą mają problemy z rozwojem języka i zdolnościami motorycznymi, ale te problemy są często tak łagodne, że nie są one identyfikowane jako objawy choroby Canavan..

Oczekiwana długość życia osób cierpiących na chorobę Canavan jest bardzo niejednorodna i różni się znacznie w zależności od czasu wystąpienia choroby.

Dzieci, które cierpią z powodu noworodka lub niemowlęcia, zazwyczaj żyją zaledwie kilka lat, chociaż niektóre osiągają wiek dojrzewania, a bardzo niewiele do wieku dorosłego. Podczas gdy ci, którzy cierpią z powodu młodzieńczej formy, mają normalną długość życia.

Objawy

Jak już wspomniano, istnieją dwie dobrze zróżnicowane formy choroby Canawana: początek i początek noworodka lub dzieciństwa w średnim dzieciństwie lub okresie dojrzewania.

Początek noworodków lub niemowląt

Objawy choroby Canavan u noworodków lub noworodków są bardzo poważne, zwykle nie zauważane do 3-50 miesiąca życia i obejmują makrocefalię, utratę kontroli motorycznej głowy i niedobory rozwojowe. Deficyty rozwojowe stają się bardziej widoczne, gdy dziecko rośnie.

Najpoważniejszymi objawami są te związane z problemami motorycznymi, ponieważ dzieci nie są w stanie siedzieć lub wstać bez wsparcia, chodzenia lub mówienia. Gdy dojrzewają, hipotonia może prowadzić do spastyczności.

Nawet jeśli mają wszystkie te problemy motoryczne, mogą nauczyć się współdziałać społecznie, uśmiechać się, wskazywać przedmioty ...

Niektóre dzieci cierpią również na zanik nerwu wzrokowego, który powoduje problemy ze wzrokiem, chociaż mogą nadal identyfikować obiekty wizualnie.

Kiedy objawy się nasilają, pogarszają się, powodując problemy ze snem, napady padaczkowe i problemy z karmieniem. Dziecko staje się całkowicie zależne, potrzebuje pomocy, aby wykonać każde zadanie.

Średnia długość życia tych dzieci jest dość krótka, większość umiera w ciągu kilku lat, chociaż niektórzy żyją do okresu dojrzewania lub dorosłości.

Średnie dzieciństwo lub okres dojrzewania

Choroba Canavan w początkowym okresie dzieciństwa lub dorastania jest łagodniejsza niż poprzednia. Objawy obejmują pewne trudności w rozwoju werbalnym i motorycznym.

Chociaż są one zazwyczaj tak łagodne, że nie są identyfikowane jako objawy choroby Canavan, choroba ta jest zwykle diagnozowana po przeprowadzeniu analizy moczu, ponieważ jednym z markerów jest wysokie stężenie kwasu N-acetylo-asparaginowego (NAA). , na jego akronim w języku angielskim) w moczu.

Przyczyny

Ta choroba jest spowodowana mutacją w genie o nazwie ASPA. Ten gen jest kontrolą enzymu aspartoacylazy, który jest odpowiedzialny za rozkład cząsteczek NAA.

Mutacja genu ASPA powoduje, że aspartoacylaza zmniejsza swoją skuteczność, więc nie degraduje wystarczającej liczby cząsteczek NAA i będzie występować wysokie stężenie tej substancji. Im szybciej wystąpi ta mutacja, tym gorsze efekty.

Chociaż funkcjonowanie cząsteczek NAA nie jest dobrze poznane, wydają się być zaangażowane w transport cząsteczek wody przez neurony, a nadmiar tej substancji zapobiega tworzeniu nowej mieliny i niszczy istniejącą. To powoduje, że połączenia między neuronami nie działają prawidłowo, a mózg nie jest w stanie normalnie się rozwijać.

Ponadto, choroba ta może być dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Tak więc, jeśli każdy członek pary jest nosicielem patogennego wariantu genu ASPA i decydują się na posiadanie dziecka, prawdopodobnie:

• Dziecko przedstawia chorobę w 25% przypadków.
• Dziecko jest przewoźnikiem w 50% przypadków, ale nie ma problemów.
• Syn nie jest nawet nosicielem o 25%.

Bardzo ważne jest, aby osoby należące do zagrożonej populacji, w tym przypadku potomstwo Żydów aszkenazyjskich, miały analizę genetyczną, aby sprawdzić, czy są nosicielami genu ASPA przed urodzeniem dziecka.

Leczenie

Leczenie zależy od postaci choroby i objawów, które każdy z nich przedstawia.

Leczenie noworodkowej lub dziecięcej choroby Canawana

Obecnie nie ma lekarstwa na chorobę Canavan, więc dostępne terapie koncentrują się na poprawie jakości życia pacjenta, udzielając wsparcia, odżywiając i nawilżając oraz zapobiegając i lecząc zakażenia.

Zaleca się, aby dzieci otrzymywały leczenie fizjoterapeutyczne w celu poprawy ich postawy i zdolności motorycznych, aby uniknąć i leczyć przykurcze i problemy z mięśniami, takie jak odleżyny. Mogą również uczestniczyć w programach terapeutycznych i edukacyjnych, aby poprawić swoje umiejętności komunikacyjne.

Leczenie lekami obejmuje leki przeciwpadaczkowe (LPP), jeśli dziecko cierpi na drgawki, acetazolamid (nazwa handlowa Diamox)^®) w celu zmniejszenia ciśnienia śródczaszkowego i wstrzyknięć toksyny botulinowej (Botox)^®) leczyć spastyczność, jeśli jest obecna.

Konieczne jest monitorowanie co 6 miesięcy, aby sprawdzić stan dziecka i jego rozwój.

Leczenie choroby Canavan w średnim dzieciństwie lub okresie dojrzewania

Ludzie, którzy cierpią na tę formę choroby, doświadczają znacznie łagodniejszych objawów, więc zazwyczaj potrzebują terapii, aby poprawić swój język lub specjalne programy edukacyjne. Nie potrzebują żadnych leków.

Zaleca się coroczne monitorowanie stanu dziecka.

Nowe terapie lecznicze

Obecnie bada się skuteczność innych terapii u ludzi i modeli zwierzęcych.

Badania z ludźmi

- Wektor niewirusowy

Skuteczność przeszczepu genetycznego jest badana w mózgach dzieci z chorobą Canavana przy użyciu wektora niewirusowego.

Pierwsze wyniki pokazują, że ten typ przeszczepu jest dobrze tolerowany przez dzieci i powoduje pewne zmiany biochemiczne, radiologiczne i metaboliczne, ale nie jest użyteczne wyleczenie choroby, więc badania są nadal przeprowadzane (Leone i in. 2000, Janson i in. do 2002).

- Wektor VAAV2

McPhee i in. (2006) przeprowadzają badanie, w którym zdrowy gen ASPA jest przeszczepiany w kilku miejscach ciała dziecka, wykorzystując AAV2 jako wektor. W jednym z testów, w których uczestniczyło 10 wolontariuszy. W 3 z nich przeszczep zadziałał i zneutralizował przeciwciała, ale żadne z dzieci się nie poprawiło.

- Cytrynian litu

Cytrynian litu może zmniejszać stężenie NAA w mózgu, więc Assadi i in. (2010) postanowili przeprowadzić eksperyment, w którym podawali cytrynian litu 6 osobom z chorobą Canavana przez 60 dni.

Stwierdzono, że poziomy stężenia NAA w zwojach podstawy mózgu iw istocie białej płata czołowego, chociaż nie stwierdzono poprawy klinicznej.

- Trioctan glicerolu

Brak enzymów aspartoacylazy powoduje niski poziom octanu w mózgu, więc Mahavarao i jego zespół (2009) postanowili podać trioctan glicerolu dwóm pacjentom z chorobą Canavala, aby podnieść poziom octanu i sprawdzić, czy to się zwiększyło również poziomy aspartoacylazy.

Związek był dobrze tolerowany przez pacjentów, chociaż nie stwierdzono poprawy klinicznej. Prowadzą obecnie testy przez podawanie większej ilości trioctanu glicerolu.

Badania ze zwierzętami

Jednym ze sposobów tworzenia modeli zwierzęcych reprezentujących chorobę jest tworzenie zwierząt nokaut. Te zwierzęta, zazwyczaj myszy, są genetycznie modyfikowane, aby usunąć lub zmienić gen, który jest zmieniony w chorobie. W tym przypadku zmodyfikowanym genem jest gen ASPA.

Modele zwierzęce służą lepszemu zrozumieniu choroby, badaniu jej biologicznego korelatu i sprawdzeniu skuteczności nowych metod leczenia.

Matalon i in. (2003) użyli myszy nokaut sprawdzić skuteczność terapii genowej AAV2 jako wektorem. Odkryli, że nastąpiła poprawa w osłonkach mielinowych, ale tylko w niektórych częściach, nie w całym mózgu.

Zespół Surendran we współpracy z Genzyme Corporation (2004) przetestował leczenie przeszczepem komórek macierzystych. Odkryli, że wyprodukowano nowe oligodendrocyty, ale nie na tyle, aby przywrócić wszystkie osłonki mielinowe.

Inny zespół próbował terapii, która polegała na zastąpieniu enzymów aspartoaciclasa, które nie działały dobrze, nowymi, które wstrzyknięto do otrzewnej myszy nokaut.

Krótkoterminowe wyniki pokazały, że enzymy zdołały przejść przez barierę krew-mózg (osiągając swój cel) i były w stanie znacząco zmniejszyć poziomy NAA w mózgu. Chociaż wyniki te są obiecujące, konieczne jest przeprowadzenie badania podłużnego w celu zweryfikowania długoterminowych skutków (Zano i in., 2011).

Diagnoza

Pierwszymi objawami ostrzegającymi lekarzy, że coś jest nie tak, są fizycy, zwłaszcza hipotonia i makrocefalia.

Zwykle, jeśli te objawy są obserwowane, zwykle przeprowadza się badanie neuroobrazowe u dziecka, aby sprawdzić, czy wykazuje on objawy leukodystrofii, takie jak mniejsza gęstość istoty białej. Warto zauważyć, że test ten jest mniej skuteczny u dzieci z chorobą Canavan o początku w średnim dzieciństwie lub w okresie dojrzewania.

Po udowodnieniu, że dziecko cierpi na leukodystrofię, wykonuje się bardziej szczegółowe testy, aby wykluczyć inne choroby, w tym:

• Sprawdź poziomy NAA z:
  • Analiza moczu.
  • Analiza płynu owodniowego (jeśli dziecko jeszcze się nie urodziło).
• Sprawdź aktywność enzymów aspartoaciclasse przez:
  • Kultury komórek skóry w celu sprawdzenia poziomu fibroblastów (chociaż ten test jest zawodny).
  • Poziomy tego enzymu w białych krwinkach i płytkach krwi.
  • Amniocyty (komórka płodowa), jeśli dziecko jeszcze się nie urodziło.

Ostatnim krokiem potwierdzającym chorobę byłoby przeprowadzenie badania genetycznego w następujący sposób:

1. Jest on sprawdzić, czy są one obecne niektóre warianty genu ASPA chorobotwórczego (najbardziej znane są p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter i p.Ala305Glu).
2. Jeśli obecny jest tylko jeden z tych wariantów lub nie występuje, przeprowadzana jest analiza sekwencjonowania.
3. Jeśli w analizie sekwencjonowania zostanie znaleziony tylko jeden wariant lub żaden, przeprowadzana jest analiza duplikacji i delecji.

Referencje

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Cytrynian litu zmniejszają nadmierne wewnątrzmózgowe N-acetylo-asparaginian w chorobie Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C McPhee S Bilaniuk L Haselgrove J Testaiuti M Freese A Wang DJ Shera D Hurh P Rupin J Saslow E Goldfarb O Goldberg M Laridżani G Sharrar W, Liouterman L obozie , Kolodny E J Samulski Leone P.
3. Leone, P. Janson C Bilaniuk, L. Wang Z. Sorgi F. Huang, L. i ... SW McPhee, M. E. (2000). Aspartoacylase transferu genów z centralnym układzie nerwowym ssaka z chorobą Canavana terapeutycznego znaczenia dla. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Gerontas-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM Madhavarao CN, Arun P Anikster A Mog SR. Trioctan gliceryny na choroby Canavana: próba w małej dawce u niemowląt i ocena wyższa dawka na toksyczność w modelu szczura drżenia. J. Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ Campbell GA, Matalon KM, felg SK Wei J CS Peden, Ezell EL Muzyczka N Mandel RJ. Adenowirusom związane transfer genów za pośrednictwem wirusa Aspartoacylase w mózgu myszy z nokautem dla Canavan choroby. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R. i Michals-Matalon, K. (2011). Choroba Canawana. W R. Pagon, M. Adam i H. Ardinger, GeneReviews (Strona internetowa). Seattle: University of Washington.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Odpowiedzi immunologiczne na AAV w badaniu I fazy choroby Canavan. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. Narodowy Instytut Zdrowia, NIH. (21 czerwca 2016 r.). Choroba Canawana. Odniesienie do domu z genetyki.
9. Surendran S Shihabuddin LS Clarke J Taksir TV Stewart GR Parsons G Yang W, felg SK Michals-Matalon K R. Matalon neuronowe progenitorowe komórki różnicują się w komórki oligodendrogleju myszy w mózgu knockout mysim modelu choroby Canavana , Brain Res Dev Brain Res 2004; 153: 19-27..
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modyfikacja aspartoacylazy do potencjalnego zastosowania w enzymatycznej terapii zastępczej w leczeniu choroby Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.