Synteza sfingozyny, struktura, funkcje i choroby



The sfingozyna jest złożonym aminoalkoholem o ogromnym znaczeniu, ponieważ jest ogólnie składnikiem prekursorowym sfingolipidów. Najbardziej istotnymi złożonymi fosfolipidami lub sfingolipidami są sfingomielina i glikosfingolipidy. Pełnią one specyficzne funkcje w zachowaniu struktury błon komórek nerwowych, pozwalając na spełnienie ich funkcji.

Wszystkie sfingolipidy mają wspólną cechę, że są utworzone z tej samej podstawowej substancji, ceramidu, który składa się z sfingozyny i acetylu CoA, dlatego też jest nazywany N-acilesfingozyną.

W złożonych fosfolipidach sfingomielina jest jedną z najważniejszych i najliczniejszych w mózgu i tkance nerwowej. Znajduje się głównie jako składnik osłonki mielinowej, która pokrywa nerwy.

Podczas gdy glikosfingolipidy są sfingolipidami zawierającymi glukozę. Do najbardziej znanych należą cerebrozydy (galaktocerebrozyd i glukocerebrozyd) i gangliozydy. Ci ostatni interweniują w przekazywaniu impulsów nerwowych, ponieważ dopasowują się do zakończeń nerwowych.

Są też inne, takie jak globidy i sulfatydy, które są częścią błon plazmatycznych całego organizmu, są ważne jako receptory błonowe.

Indeks

  • 1 Podsumowanie
  • 2 Struktura
  • 3 funkcje
    • 3.1 Sfingozyna
    • 3.2 Pochodna sfingozyny (1-fosforan sfingozyny)
  • 4 Choroby spowodowane niedoborem sfingozyny
    • 4.1 Lipogranulomatoza Farbera lub choroba Farbera
  • 5 referencji

Synteza

Sfingozyna aminoalkoholu jest syntetyzowana w retikulum endoplazmatycznym. Proces syntezy przebiega następująco:

Aminokwas serynowy, raz aktywowany przez wiązanie z fosforanem pirydoksalu w obecności jonów manganu, wiąże się z palmitoilo-CoA, tworząc 3-ketoesphinganinę. Ta reakcja wydziela CO2.

Sfingozyna powstaje po dwóch etapach redukcji. Enzym reduktaza 3-ketoesphinganine interweniuje w pierwszym. Ta reakcja wykorzystuje NADPH jako dawcę H+, tworząc dihydrosfingozynę.

W drugim etapie działa enzym reduktazy sfinganiny, z udziałem flawoproteiny, w której uzyskuje się sfingozynę.

Z drugiej strony sfingozynę można syntetyzować przez katabolizm sfingolipidów. Na przykład, gdy sfingomielina jest hydrolizowanym kwasem tłuszczowym, wytwarzany jest kwas fosforowy, cholina i sfingozyna.

Struktura

Chemiczna nazwa sfingozyny aminoalkoholu to 2-amino-4-oktadeceno-1,3-diol. Strukturę chemiczną można opisać jako łańcuch węglowodorowy składający się w sumie z 18 atomów węgla, z grupą aminową i alkoholową.

Funkcje

Sfingozyna

W normalnych warunkach sfingozyna wytwarzana przez katabolizm sfingolipidów jest ponownie wykorzystywana do odnowy i tworzenia nowych sfingolipidów.

Sfingozyna wpływa na procesy komórkowej regulacji metabolicznej związanej ze szlakami sygnalizacji lipidowej, jako mediator zewnątrzkomórkowy, działając na kinazę białkową C, która kontroluje enzymy zaangażowane w proces wzrostu i śmierci komórek.

Działa również jako drugi komunikator wewnątrzkomórkowy. Substancja ta jest w stanie zatrzymać cykl komórkowy, indukując komórkę do zaprogramowanej śmierci komórki lub apoptozy.

Dzięki tej funkcji wzbudził zainteresowanie naukowców jako terapii przeciwnowotworowej wraz z czynnikiem martwicy nowotworów α.

Wzrost degradacji sfingomielin powoduje nagromadzenie sfinganiny i sfingozyny (zasady sfingoidowe). Substancje te w wysokich stężeniach hamują prawidłowe funkcjonowanie błon komórkowych.

Ta akumulacja sfingozyny może wystąpić w przypadku zatrucia przez spożycie ziaren zanieczyszczonych fumonizynami, typu mikotoksyn wytwarzanych przez grzyby Fusarium podczas przechowywania.

Fumonizyna hamuje enzym syntetazę ceramidową, co powoduje powstawanie ceramidu (N-acylosfingozyny).

Jednocześnie nie pozwala na syntezę sfingomieliny, dlatego sfingozyna razem z sfinganiną zbyt mocno się koncentrują, generując niekorzystne skutki.

Pochodzi z sfingozyny (1-fosforan sfingozyny)

Z fosforylacji sfingozyny przez dwa enzymy (kinaza sfingozyny 1 i kinaza sfingozyny 2) powstaje jej pochodna zwana 1-fosforanem sfingozyny.

1-fosforan sfingozyny ma przeciwny efekt niż jego prekursor. Stymuluje wzrost komórek (mitogenny) zapobiegając nawet apoptotycznemu działaniu niektórych leków stosowanych w leczeniu przeciwnowotworowym, tj. Jego działanie jest antyapoptotyczne.

Substancja ta została znaleziona w wysokich stężeniach w różnych procesach złośliwych i tkankach nowotworowych. Ponadto istnieje nadmierna ekspresja receptorów tej substancji lipidowej.

Z drugiej strony 1-fosforan sfingozyny wraz z 1-fosforanem ceramidu działa w regulacji komórek odpornościowych, wiążąc się ze specyficznymi receptorami obecnymi we wspomnianych komórkach.

Zwłaszcza limfocyty prezentują ten typ receptorów, przyciągany przez obecność 1-fosforanu sfingozyny. W taki sposób, że limfocyty opuszczają węzły chłonne, przechodzą do limfy, a następnie do krążenia.

Następnie koncentrują się na miejscu, w którym syntetyzuje się sfingolipid i w ten sposób uczestniczą w procesach zapalnych.

Gdy limfocyty wiążą się z substancją poprzez swój receptor i wywołują odpowiedź komórkową, internalizują receptory, aby je poddać recyklingowi lub zniszczyć.

Działanie to zostało zaobserwowane przez naukowców, którzy opracowali substancje podobne do 1-fosforanu sfingozyny, aby zająć określone receptory, w celu stymulowania internalizacji i niszczenia receptora, bez powodowania aktywacji komórkowej, a tym samym zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej.

Ten rodzaj substancji jest szczególnie przydatny jako terapia immunosupresyjna w chorobach autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane.

Choroby spowodowane niedoborem sfingozyny

Lipogranulomatoza Farbera lub choroba Farbera

Jest to rzadka choroba z autosomalnym recesywnym dziedzicznym charakterem, bardzo rzadka, z zaledwie 80 przypadkami zgłaszanymi na całym świecie.

Przyczyną choroby jest mutacja genu ASAH1, który koduje kwasowy lizydomowy enzym ceramidazy. Zadaniem tego enzymu jest hydrolizowanie ceramidu i przekształcanie go w sfingozynę i kwasy tłuszczowe.

Brak enzymu powoduje nagromadzenie ceramidu, niedoboru, który przejawia się w pierwszych miesiącach życia (3 - 6 miesięcy). Choroba nie manifestuje się w ten sam sposób u wszystkich chorych osób, obserwując łagodne, umiarkowane i ciężkie przypadki.

Łagodne przypadki mają dłuższą oczekiwaną długość życia, osiągając wiek dojrzewania, a nawet dorosłość, ale surowa forma jest zawsze śmiertelna na początku życia.

Do najczęstszych objawów klinicznych choroby należą: ciężka chrypka z powodu zajęcia krtani, która może prowadzić do afonii z powodu zapalenia strun głosowych, zapalenia skóry, deformacji szkieletu, bólu, stanu zapalnego, porażenia, pogorszenia neurologicznego lub opóźnienia umysłowego..

W ciężkich przypadkach może wystąpić obrzęk płodu, hepatosplenomegalia, letarg i nacieki ziarniniakowe w płucach i narządach układu siateczkowo-śródbłonkowego, takie jak śledziona i wątroba, z bardzo krótką oczekiwaną długością życia.

W przypadku dłuższej oczekiwanej długości życia nie ma specyficznego leczenia, lecz tylko objawy są leczone.

Referencje

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Zużycie fumonizyn i uszkodzenie zdrowia ludzkiego. Zdrowie publiczne Meksyk. 2010; 52 (5): 461-467. Dostępne pod adresem: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Rola sfingozyny i kinaz ceramidowych. Immunol Lett.2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, i in. Sfingolipidy i rak: ceramid i 1-fosforan sfingozyny w regulacji śmierci komórek i oporności na leki. Przyszłość Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. 1-fosforan sfingozyny i jej receptor S1P1: regulatory odpowiedzi immunologicznej. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Dostępne w Scielo. Org
  5. Murray R., Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Biochemia Harpera. 12 ava wydanie, Redakcja The Modern Manual. DF Meksyk.