Charakterystyka sfingolipidów, funkcje, grupy, synteza i metabolizm



The sfingolipidy Stanowią one jedną z trzech głównych rodzin lipidów obecnych w błonach biologicznych. Podobnie jak glicerofosfolipidy i sterole, są to amfipatyczne cząsteczki z hydrofilowym regionem polarnym i hydrofobowym regionem niepolarnym..

zostały po raz pierwszy opisano w 1884 r Johann W. L. Thudichum, który opisano trzy sfingolipidy (sfingomieliny, cerebrozydy i cerebrosulfatida) należące do trzech klas: fosfoesfingolípidos znane, obojętne i kwaśne glikosfingolipidy.

W przeciwieństwie glicerofosfolipidy, sfingolipidy nie są wbudowane w cząsteczce gliceryny 3-fosforan jako głównego szkieletu, ale są związki pochodzące od sfingozyny aminoalkoholu o długim łańcuchu węglowodorowym połączone przez wiązanie amidowe.

Pod względem złożoności i różnorodności znanych jest co najmniej 5 różnych rodzajów zasad dla sfingolipidów u ssaków. Te zasady można łączyć z ponad 20 rodzajami różnych kwasów tłuszczowych, o różnych długościach i stopniach nasycenia, oprócz wielokrotnych zmian w grupach polarnych, które można podawać.

Błony biologiczne zawierają około 20% sfingolipidów. Mają one różne i ważne funkcje w komórkach, od transdukcji strukturalnej do sygnałowej i kontroli różnych procesów komunikacji komórkowej.

Rozkład tych cząsteczek zmienia się w zależności od funkcji organelli, gdzie są one zazwyczaj stężenie sfingolipid jest znacznie wyższa w pojedynczej warstwie zewnętrznej błony komórkowej w odniesieniu do pojedynczej warstwy wewnętrznej i innych przedziałów.

U ludzi występuje co najmniej 60 gatunków sfingolipidów. Wiele z nich jest ważnymi składnikami błon komórek nerwowych, podczas gdy inne odgrywają ważną rolę strukturalną lub uczestniczą między innymi w transdukcji sygnału, rozpoznawaniu, różnicowaniu komórek, patogenezie, programowanej śmierci komórki..

Indeks

  • 1 Struktura
  • 2 Charakterystyka
  • 3 funkcje
    • 3.1 - Funkcje strukturalne
    • 3.2 - Funkcje sygnalizacyjne
    • 3.3 -Jak receptory w membranie
  • 4 grupy sfingolipidów
    • 4.1 Sfingomieliny
    • 4.2 Neutralne glikolipidy lub glikosfingolipidy (bez obciążenia)
    • 4.3 Gangliozydy lub kwaśne glikosfingolipidy
  • 5 Synteza
    • 5.1 Synteza szkieletu ceramidowego
    • 5.2 Tworzenie specyficznych sfingolipidów
  • 6 Metabolizm
    • 6.1 Rozporządzenie
  • 7 referencji

Estruktura

Wszystkie sfingolipidy pochodzą z L-seryny, która jest skondensowana z długołańcuchowym kwasem tłuszczowym, tworząc zasadę sfingoidową, znaną również jako podstawa długołańcuchowa (LCB)..

Najbardziej powszechnymi zasadami są sfinganina i sfingozyna, które różnią się od siebie tylko w obecności podwójnego wiązania trans między węglami 4 i 5 kwasu tłuszczowego sfingozyny.

Węgle 1, 2 i 3 sfingozyny są strukturalnie analogiczne do węgli glicerolu glicerofosfolipidów. Gdy kwas tłuszczowy jest przyłączony do węgla 2 sfingozyny przez wiązania amidowe, powstaje ceramid, który jest cząsteczką bardzo podobną do diacyloglicerolu i reprezentuje najprostszy sfingolipid..

Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe tworzące hydrofobowe regiony tych lipidów mogą być bardzo zróżnicowane. Długości zmieniają się od 14 do 22 atomów węgla, które mogą mieć różne stopnie nasycenia, zwykle między atomami węgla 4 i 5.

W pozycjach 4 lub 6 mogą mieć grupy hydroksylowe i podwójne wiązania w innych pozycjach lub nawet rozgałęzienia jako grupy metylowe.

Funkcje

Łańcuchy kwasu tłuszczowego połączone przez wiązania amidowe ceramidów są zwykle nasycone, i zwykle są dłuższe niż w przypadku glicerofosfolipidy, co wydaje się, że zasadnicze znaczenie dla aktywności biologicznej tych.

Charakterystyczną cechą szkieletu sfingolipidów jest to, że może mieć dodatni ładunek netto przy neutralnym pH, rzadki wśród cząsteczek lipidów.

Jednakże pKa grupy aminowej jest niska w porównaniu z prostym aminy między 7 i 8 tak, że część cząsteczki jest pozbawiony ładunku w fizjologicznym pH, co może wyjaśnić „wolny” ruch tych pomiędzy dwuwarstwami.

Tradycyjna klasyfikacja sfingolipidów wynika z wielu modyfikacji, które może przejść cząsteczka ceramidu, zwłaszcza w odniesieniu do podstawień polarnych grup głowy.

Funkcje

Sfingolipidy są niezbędne u zwierząt, roślin i grzybów, a także u niektórych organizmów prokariotycznych i wirusów.

-Funkcje strukturalne

Sfingolipidy modulują właściwości fizyczne membran, w tym ich płynność, grubość i krzywiznę. Modulowanie tych właściwości daje im także bezpośredni wpływ na przestrzenną organizację białek błonowych.

W „tratwach” lipidowych

W błonach biologicznych można wykryć domeny dynamiczne o mniejszej płynności utworzone przez cząsteczki cholesterolu i sfingolipidów zwane raftami lipidowymi.

Struktury te występują naturalnie i są blisko spokrewnione z białkami integralnymi, receptorami na powierzchni komórki i białkami sygnałowymi, transporterami i innymi białkami z kotwicami glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI)..

-Funkcje sygnalizacyjne

Mają one funkcje jako cząsteczki sygnałowe, które działają jako drugie przekaźniki lub jako wydzielane ligandy receptorów na powierzchni komórki.

Jako przekaźniki wtórne mogą uczestniczyć w regulacji homeostazy wapnia, wzrostu komórek, nowotworzenia i tłumienia apoptozy. Ponadto aktywność wielu integralnych i obwodowych białek błonowych zależy od ich powiązania z sfingolipidami.

Wiele interakcji międzykomórkowych i komórkowych z ich otoczeniem zależy od ekspozycji różnych polarnych grup sfingolipidów na zewnętrzną powierzchnię błony plazmatycznej.

Wiązanie glikosfingolipidów i lektyn jest kluczowe dla połączenia mieliny z aksonami, adhezji neutrofili do śródbłonka itp..

Produkty uboczne twojego metabolizmu

Najważniejszymi sygnałowymi sfingolipidami są długołańcuchowe zasady lub sfingozyny i ceramidy, jak również ich fosforylowane pochodne, takie jak 1-fosforan sfingozyny..

Produkty metabolizmu wielu sfingolipidów aktywują lub hamują wiele docelowych celów (kinazy białkowe, fosfoproteiny, fosfatazy i inne), które kontrolują złożone zachowania komórkowe, takie jak wzrost, różnicowanie i apoptoza.

-Jako receptory w błonie

Niektóre patogeny wykorzystują glikosfingolipidy jako receptory do pośredniczenia w ich wejściu do komórek gospodarza lub do dostarczenia im czynników wirulencji.

Wykazano, że sfingolipidy uczestniczą w wielu zdarzeniach komórkowych, takich jak wydzielanie, endocytoza, chemotaksja, neurotransmisja, angiogeneza i zapalenie.

Są one również zaangażowane w handel błoną, dlatego wpływają na internalizację receptorów, uporządkowanie, ruch i fuzję pęcherzyków wydzielniczych w odpowiedzi na różne bodźce..

Grupy sfingolipidowe

Istnieją trzy podklasy sfingolipidów, wszystkie pochodzące od ceramidu, które różnią się od siebie grupami polarnymi, a mianowicie: sfingomielinami, glikolipidami i gangliozydami.

Sfingomieliny

Zawierają one fosfocholinę lub fosfoetanoloaminę jako polarną grupę głowy, więc są klasyfikowane jako fosfolipidy razem z glicerofosfolipidami. Przypominają oczywiście fosfatydylocholiny w strukturze trójwymiarowej i ogólnie właściwości, ponieważ nie mają ładunku na głowicach polarnych.

Są one obecne w błonach plazmatycznych komórek zwierzęcych i są szczególnie bogate w mielinę, osłonkę, która otacza i izoluje aksony niektórych neuronów.

Glukolipidy lub neutralne glikosfingolipidy (bez obciążenia)

Znajdują się one głównie na zewnętrznej powierzchni błony plazmatycznej i mają jeden lub więcej cukrów jako polarną grupę głowy bezpośrednio przyłączoną do hydroksylu węgla 1 części ceramidu. Nie posiadają grup fosforanowych. Ponieważ przy pH 7 nie mają ładunku, są nazywane neutralnymi glikolipidami.

Cerebrozydy mają pojedynczą cząsteczkę cukru przyłączoną do ceramidu. Te, które zawierają galaktozę, znajdują się w błonach komórkowych komórek nerwowych. Globozydy są glikosfingolipidami z dwoma lub więcej cukrami, zazwyczaj D-glukozą, D-galaktozą lub N-acetylo-D-galaktozaminą.

Gangliozydy lub kwaśne glikosfingolipidy

Są to najbardziej złożone sfingolipidy. Posiadają oligosacharydy jako polarną grupę głowy i jedną lub więcej końcowych reszt kwasu N-acetylomuramowego, zwane również kwasem sialowym. Kwas sialowy dostarcza gangliozydy z ładunkiem ujemnym przy pH 7, co odróżnia je od obojętnych glikosfingolipidów..

Nazewnictwo tej klasy sfingolipidów zależy od ilości reszt kwasu sialowego obecnych w części oligosacharydowej głowy polarnej.

Synteza

Długołańcuchowa cząsteczka podstawowa lub sfingozyna jest syntetyzowana w retikulum endoplazmatycznym (ER), a dodanie grupy polarnej do głowy tych lipidów następuje później w kompleksie Golgiego. U ssaków pewna synteza sfingolipidów może również wystąpić w mitochondriach.

Po zakończeniu syntezy w kompleksie Golgiego sfingolipidy są transportowane do innych przedziałów komórkowych poprzez mechanizmy za pośrednictwem pęcherzyków.

Biosynteza sfingolipidów składa się z trzech zdarzeń: syntezy długich łańcuchach, baz biosyntezy ceramidów wiązanie kwas tłuszczowy, poprzez wiązanie amidowe, a na koniec tworzenia kompleksowych sfingolipidów przez związek z grupami polarnymi przy atomie węgla 1 zasady sfingoidowej.

Oprócz syntezy de novo, sfingolipidy mogą być również tworzone przez zastąpienie lub recykling zasad długołańcuchowych i ceramidów, które mogą zasilać pulę sfingolipidów.

Synteza szkieletu ceramidowego

Biosynteza ceramidu, szkieletu sfingolipidowego, rozpoczyna się od kondensacji dekarboksylacyjnej cząsteczki palmitoilo-CoA i L-seryny. Reakcja jest katalizowana przez heterodimeryczną transferazę palmitoilową seryny (SPT), zależną od fosforanu pirydoksalu, a produktem jest 3-keto dihydrosfingozyna.

Enzym ten jest hamowany przez β-halo-L-alaniny i L-cykloseryny. W drożdżach kodowany jest przez dwa geny, podczas gdy u ssaków są trzy geny tego enzymu. Miejsce aktywne znajduje się po cytoplazmatycznej stronie retikulum endoplazmatycznego.

Rola tego pierwszego enzymu jest zachowana u wszystkich badanych organizmów. Istnieją jednak pewne różnice między taksonami, które mają związek z subkomórkową lokalizacją enzymu: bakterie są cytoplazmatyczne, drożdży, roślin i zwierząt znajdują się w retikulum endoplazmatycznym.

3-ketoesphinganine jest następnie redukowana przez zależną od NADPH reduktazę 3-ketoesfinganiny w celu wytworzenia sfinganiny. Syntaza dihydroceramidu (N-acylotransferaza sfinganinowa) następnie acetyluje sfinganinę w celu wytworzenia dihydroceramidu. Ceramid jest następnie tworzony przez desaturazę / reduktazę dihydroceramidu, która wprowadza podwójne wiązanie trans w pozycji 4-5.

U ssaków istnieją liczne izoformy syntaz ceramidowych, z których każda łączy specyficzny łańcuch kwasów tłuszczowych z długimi łańcuchami. Dlatego syntazy ceramidowe i inne enzymy, elongazy, stanowią główne źródło różnorodności kwasów tłuszczowych w sfingolipidach.

Tworzenie specyficznych sfingolipidów

Sfingomielina jest syntetyzowana przez przeniesienie fosfocholiny z fosfatydylocholiny do ceramidu, uwalniając diacyloglicerol. Reakcja wiąże szlaki sygnałowe sfingolipidów i glicerofosfolipidów.

Ceramidofosforanoloamina jest syntetyzowana z fosfatydyloetanoloaminy i ceramidu w reakcji analogicznej do syntezy sfingomieliny i po utworzeniu może być zmetylowana do sfingomieliny. Ceramidy fosforanu inozytolu powstają przez transestryfikację z fosfatydyloinozytolu.

Glikosfingolipidy są modyfikowane głównie w kompleksie Golgiego, gdzie specyficzne enzymy glikozylotransferazy uczestniczą w dodawaniu łańcuchów oligosacharydowych w hydrofilowym regionie szkieletu ceramidowego.

Metabolizm

Degradacja sfingolipidów jest przeprowadzana przez enzymy glukohydrolazy i sfingomielinazy, które są odpowiedzialne za usuwanie modyfikacji grup polarnych. Z drugiej strony ceramidazy regenerują długie łańcuchy z ceramidów.

Gangliozydy są rozkładane przez zestaw enzymów lizosomalnych, które katalizują stopniową eliminację jednostek cukrowych, ostatecznie wytwarzając ceramid.

Inny szlak degradacji polega na internalizacji sfingolipidów w pęcherzykach endocytarnych, które są przesyłane z powrotem do błony plazmatycznej lub transportowane do lizosomów, gdzie są rozkładane przez określone hydrolazy kwasowe.

Nie wszystkie zasady o długim łańcuchu są poddawane recyklingowi, retikulum endoplazmatyczne ma drogę do ich ostatecznej degradacji. Ten mechanizm degradacji polega na fosforylacji zamiast acylowania LCB, dając początek cząsteczkom sygnałowym, które mogą być rozpuszczalnymi substratami dla enzymów liazy, które odcinają fosforany LCB w celu wytworzenia aldehydów acylowych i fosfoetanoloaminy.

Rozporządzenie

Metabolizm tych lipidów jest regulowany na kilku poziomach, jednym z nich są enzymy odpowiedzialne za syntezę, jej potranslacyjne modyfikacje i allosteryczne mechanizmy tych.

Niektóre mechanizmy regulacyjne są specyficzne dla komórki albo w celu kontrolowania momentu rozwoju komórkowego, w którym są wytwarzane, albo w odpowiedzi na określone sygnały.

Referencje

  1. Bartke, N. i Hannun, Y. (2009). Bioaktywne sfingolipidy: metabolizm i funkcje. Journal of Lipid Research, 50, 19.
  2. Breslow, D. K. (2013). Homeostaza sfingolipidów w retikulum endoplazmatycznym i poza nim. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
  3. Futerman, A. H. i Hannun, Y. A. (2004). Złożone życie prostych sfingolipidów. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
  4. Harrison, P.J., Dunn, T. i Campopiano, D.J. (2018). Biosynteza sfingolipidów u człowieka i drobnoustrojów. Natural Product Reports, 35 (9), 921-954.
  5. Lahiri, S. i Futerman, A. H. (2007). Metabolizm i funkcja sfingolipidów i glikosfingolipidów. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
  6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5 wyd.). Freeman, W. H. & Company.
  7. Luckey, M. (2008). Membranowa biologia strukturalna: z podstawami biochemicznymi i biofizycznymi. Cambridge University Press. Źródło: www.cambridge.org/9780521856553
  8. Merrill, A. H. (2011). Szlaki metaboliczne sfingolipidów i glikosfingolipidów w erze sfingolipidomiki. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
  9. Nelson, D. L. i Cox, M. M. (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Edycje Omega (5 wyd.).
  10. Vance, J. E., i Vance, D. E. (2008). Biochemia lipidów, lipoprotein i błon. W New Comprehensive Biochemistry tom 36 (czwarte wydanie). Elsevier.