Ketogeneza typów ciał ketonowych, synteza i degradacja



The ketogeneza jest procesem, w którym otrzymuje się acetooctan, β-hydroksymaślan i aceton, które razem nazywane są ciałami ketonowymi. Ten złożony i drobno regulowany mechanizm jest przeprowadzany w mitochondriach, z katabolizmu kwasów tłuszczowych.

Uzyskanie ciał ketonowych ma miejsce, gdy organizm jest poddawany wyczerpującym okresom postu. Chociaż metabolity te są syntetyzowane głównie w komórkach wątroby, są one uważane za ważne źródło energii w różnych tkankach, takich jak mięśnie szkieletowe i tkanki serca i mózgu..

Β-Hydroksymaślan i acetooctan są metabolitami stosowanymi jako substraty w mięśniu sercowym i korze nerkowej. W mózgu ciała ketonowe stają się ważnymi źródłami energii, gdy organizm wyczerpuje rezerwę glukozy.

Indeks

  • 1 Ogólna charakterystyka
  • 2 Rodzaje i właściwości ciał ketonowych
  • 3 Synteza ciał ketonowych
    • 3.1 Warunki ketogenezy
    • 3.2 Mechanizm
    • 3.3 P-utlenianie i ketogeneza są powiązane
    • 3.4 Regulacja β-oksydacji i jej wpływ na ketogenezę
  • 4 Degradacja
  • 5 Znaczenie medyczne ciał ketonowych
    • 5.1 Cukrzyca i nagromadzenie ciał ketonowych
  • 6 referencji

Ogólna charakterystyka

Ketogeneza jest uważana za bardzo ważną funkcję fizjologiczną lub szlak metaboliczny. Ogólnie rzecz biorąc, mechanizm ten jest przeprowadzany w wątrobie, chociaż wykazano, że można go przeprowadzić w innych tkankach zdolnych do metabolizowania kwasów tłuszczowych.

Tworzenie ciał ketonowych jest główną pochodną metaboliczną acetylo-CoA. Ten metabolit jest uzyskiwany ze szlaku metabolicznego znanego jako β-utlenianie, którym jest degradacja kwasów tłuszczowych.

Dostępność glukozy w tkankach, w których zachodzi oksydacja β, determinuje los metaboliczny acetylo-CoA. W szczególnych sytuacjach utlenione kwasy tłuszczowe są prawie całkowicie skierowane na syntezę ciał ketonowych.

Rodzaje i właściwości ciał ketonowych

Głównym ciałem ketonowym jest acetooctan lub kwas acetooctowy, który jest syntetyzowany głównie w komórkach wątroby. Inne cząsteczki tworzące ciała ketonowe pochodzą z acetooctanu.

Redukcja kwasu acetooctowego powoduje wzrost D-β-hydroksymaślanu, drugiego ciała ketonowego. Aceton jest związkiem trudnym do degradacji i powstaje w wyniku spontanicznej reakcji dekarboksylacji acetooctanu (więc nie wymaga interwencji żadnego enzymu), gdy występuje w wysokich stężeniach we krwi.

Oznaczenie ciał ketonowych zostało uporządkowane zgodnie z konwencją, ponieważ ściśle mówiąc β-hydroksymaślan nie ma funkcji ketonowej. Te trzy cząsteczki są rozpuszczalne w wodzie, co ułatwia ich transport we krwi. Jego główną funkcją jest dostarczanie energii do niektórych tkanek, takich jak mięśnie szkieletowe i sercowe.

Enzymy biorące udział w tworzeniu ciał ketonowych znajdują się głównie w komórkach wątroby i nerek, co wyjaśnia, dlaczego te dwie lokalizacje są głównymi producentami tych metabolitów. Jego synteza zachodzi tylko i wyłącznie w macierzy mitochondrialnej komórek.

Gdy te cząsteczki zostaną zsyntetyzowane, trafiają do krwiobiegu i trafiają do tkanek, które ich potrzebują, gdzie ulegają degradacji do acetylo-CoA.

Synteza ciał ketonowych

Warunki ketogenezy

Metaboliczny los acetylo-CoA z β-utleniania zależy od wymagań metabolicznych organizmu. Jest to utleniane do CO2 i H2Lub poprzez cykl kwasu cytrynowego lub syntezę kwasów tłuszczowych, jeśli metabolizm lipidów i węglowodanów jest stabilny w organizmie.

Gdy organizm potrzebuje tworzenia węglowodanów, szczawiooctan jest używany do wytwarzania glukozy (glukoneogenezy) zamiast rozpoczęcia cyklu kwasu cytrynowego. Dzieje się tak, jak wspomniano, gdy organizm ma pewną niezdolność do uzyskania glukozy, w przypadkach takich jak przedłużający się post lub obecność cukrzycy.

Z tego powodu acetylo-CoA powstały w wyniku utleniania kwasów tłuszczowych jest wykorzystywany do produkcji ciał ketonowych.

Mechanizm

Proces ketogenezy rozpoczyna się od produktów β-utleniania: acetacetylo-CoA lub acetylo-CoA. Gdy substratem jest acetylo-CoA, pierwszy etap obejmuje kondensację dwóch cząsteczek, reakcję katalizowaną przez transferazę acetylo-CoA, w celu wytworzenia acetacetylo-CoA.

Acetacetylo-CoA jest skondensowany z trzecim acetylo-CoA przez działanie syntazy HMG-CoA, z wytworzeniem HMG-CoA (β-hydroksy-β-metyloglutarylo-CoA). HMG-CoA jest rozkładany do acetooctanu i acetylo-CoA przez działanie liazy HMG-CoA. W ten sposób otrzymuje się pierwsze ciało ketonowe.

Acetooctan jest redukowany do β-hydroksymaślanu dzięki interwencji dehydrogenazy β-hydroksymaślanowej. Ta reakcja zależy od NADH.

Głównym ciałem ketonowym acetooctanowym jest β-ketokwas, który ulega nieenzymatycznej dekarboksylacji. Ten proces jest prosty i wytwarza aceton i CO2.

Ta seria reakcji powoduje powstanie ciał ketonowych. Te rozpuszczalne w wodzie mogą być łatwo transportowane przez krwioobieg, bez potrzeby zakotwiczania w strukturze albuminy, jak w przypadku kwasów tłuszczowych nierozpuszczalnych w środowisku wodnym.

Β-utlenianie i ketogeneza są powiązane

Metabolizm kwasów tłuszczowych wytwarza substraty do ketogenezy, więc te dwa szlaki są funkcjonalnie powiązane.

Acetoacetylo-CoA jest inhibitorem metabolizmu kwasów tłuszczowych, ponieważ zatrzymuje aktywność dehydrogenazy acylo-CoA, która jest pierwszym enzymem β-utleniania. Ponadto wywiera także hamowanie na transferazę acetylo-CoA i syntazę HMG-CoA.

Enzym syntaza HMG-CoA podporządkowany CPT-I (enzym zaangażowany w wytwarzanie acylokarnityny w β-oksydacji) stanowi ważną rolę regulacyjną w tworzeniu kwasów tłuszczowych.

Regulacja β-oksydacji i jej wpływ na ketogenezę

Żywienie organizmów reguluje złożony zestaw sygnałów hormonalnych. Węglowodany, aminokwasy i lipidy spożywane w diecie są osadzane w postaci triacylogliceroli w tkance tłuszczowej. Insulina, hormon anaboliczny, bierze udział w syntezie lipidów i tworzeniu triacylogliceroli.

Na poziomie mitochondriów β-oksydacja jest kontrolowana przez wejście i udział niektórych substratów w mitochondriach. Enzym CPT I syntetyzuje Acyl karnitynę z cytozolowego Acyl CoA.

Gdy organizm jest karmiony, aktywowana jest karboksylaza acetylo-CoA i cytrynian zwiększa poziom CPT I, podczas gdy jego fosforylacja zmniejsza się (reakcja zależna od cyklicznego AMP).

Powoduje to akumulację malonylu CoA, który stymuluje syntezę kwasów tłuszczowych i blokuje ich utlenianie, zapobiegając generowaniu daremnego cyklu.

W przypadku głodzenia aktywność karboksylazy jest bardzo niska, ponieważ poziomy enzymu CPT I zostały zmniejszone i został on fosforylowany, aktywując i promując utlenianie lipidów, co później umożliwi tworzenie ciał ketonowych przez acetylo-CoA.

Degradacja

Ciała ketonowe dyfundują z komórek, gdzie były syntetyzowane i transportowane do krwi obwodowej przez krwiobieg. W tych tkankach mogą być utleniane przez cykl kwasu trikarboksylowego.

W tkankach obwodowych β-hydroksymaślan utlenia się do acetooctanu. Następnie obecny acetooctan jest aktywowany przez enzym transferazę 3-ketoacylo-CoA.

Sukcynylo-CoA działa jako dawca CoA, który staje się bursztynianem. Następuje aktywacja acetooctanu, aby zapobiec bursztynianowi sukcynylo-CoA w cyklu kwasu cytrynowego, z połączoną syntezą GTP przez działanie syntazy sukcynylo-CoA.

Powstały acetoacetylo-CoA ulega tiolitycznemu rozszczepieniu wytwarzając dwie cząsteczki acetylo-CoA, które są włączone do cyklu kwasu trikarboksylowego, lepiej znane jako cykl Krebsa..

W komórkach wątroby brakuje transferazy 3-ketoacylo-CoA, co zapobiega aktywacji tego metabolitu w tych komórkach. W ten sposób gwarantuje się, że ciała ketonowe nie zostaną utlenione w komórkach, w których zostały wyprodukowane, ale że mogą zostać przeniesione do tkanek, gdzie wymagana jest ich aktywność.

Znaczenie medyczne ciał ketonowych

W ludzkim ciele wysokie stężenia ciał ketonowych we krwi mogą powodować szczególne warunki zwane kwasicą i ketonemią.

Wytwarzanie tych metabolitów odpowiada katabolizmowi kwasów tłuszczowych i węglowodanów. Jedną z najczęstszych przyczyn patologicznego stanu ketogenezy jest wysokie stężenie fragmentów diwęglanu octowego, które nie są degradowane przez szlak utleniania kwasu trikarboksylowego..

W konsekwencji wzrasta poziom ciał ketonowych we krwi powyżej 2 do 4 mg / 100 N i ich obecność w moczu. Powoduje to zaburzenie pośredniego metabolizmu wspomnianych metabolitów.

Pewne wady neuroglandularnych czynników przysadkowych, które regulują degradację i syntezę ciał ketonowych, wraz z zaburzeniami metabolizmu węglowodorów, są przyczyną stanu hiperketonemii.

Cukrzyca i nagromadzenie ciał ketonowych

Cukrzyca (typ 1) jest chorobą endokrynologiczną, która powoduje wzrost produkcji ciał ketonowych. Niewystarczająca produkcja insuliny uniemożliwia transport glukozy do mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej, gromadząc się we krwi.

Komórki pod nieobecność glukozy rozpoczynają proces glukoneogenezy i degradacji tłuszczu i białek w celu przywrócenia ich metabolizmu. W konsekwencji zmniejsza się stężenie szczawiooctanu i zwiększa się utlenianie lipidów.

Następnie następuje akumulacja acetylo-CoA, która pod nieobecność szczawiooctanu nie może podążać ścieżką kwasu cytrynowego, powodując wysoką produkcję ciał ketonowych, charakterystyczną dla tej choroby.

Nagromadzenie acetonu jest wykrywane przez jego obecność w moczu i oddechu osób, które mają ten stan i jest w rzeczywistości jednym z objawów wskazujących na manifestację tej choroby.

Referencje

  1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogeneza w astrocytach: charakterystyka, regulacja i możliwa rola cytoprotekcyjna (Rozprawa doktorska, Universidad Complutense de Madrid, Serwis Publikacji).
  2. Devlin, T. M. (1992). Podręcznik biochemii: z korelacjami klinicznymi.
  3. Garrett, R. H. i Grisham, C. M. (2008). Biochemia. Thomson Brooks / Cole.
  4. McGarry, J. D., Mannaerts, G. P., i Foster, D. W. (1977). Możliwa rola malonylo-CoA w regulacji utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie i ketogenezy. Dziennik badań klinicznych, 60(1), 265-270.
  5. Melo, V., Ruiz, V. M., i Cuamatzi, O. (2007). Biochemia procesów metabolicznych. Reverte.
  6. Nelson, D.L., Lehninger, A.L. & Cox, M.M. (2008). Zasady Lehningera dotyczące biochemii. Macmillan.
  7. Pertierra, A. G., Gutiérrez, C. V. i in., C. M. (2000). Podstawy biochemii metabolicznej. Redakcja Tébar.
  8. Voet, D. i Voet, J. G. (2006). Biochemia. Ed. Panamericana Medical.