Pochodzenie, struktura i toksyczność beta-amyloidu



Amyloid Beta (AB) lub peptyd beta amyloidu (ABP) to nazwa nadana peptydom o 39-43 aminokwasach i o masie cząsteczkowej 4-6 kDa, które są produktem metabolizmu białka prekursorowego amyloidu (APP), gdy jest ono przetwarzane drogą amyloidogenną.

Określenie amyloid (typ skrobi) odnosi się do złogów tego białka przypominających granulki skrobi widoczne po raz pierwszy w tkankach rezerwy roślin. Obecnie termin ten jest związany z peptydami i białkami, które przyjmują określoną morfologię włókien w układzie nerwowym.

ABP odpowiada transbłonowemu C-końcowemu segmentowi białka APP. Gen kodujący APP znajduje się na chromosomie 21 i podlega alternatywnemu składaniu, w wyniku którego powstaje kilka izoform białka.

Różne warianty lub izoformy ulegają ekspresji w całym organizmie. Dominująca izoforma mózgowa to taka, która nie ma domeny hamującej proteaz serynowych.

Niewielkie ilości PBL odgrywają ważną rolę w rozwoju neuronów i regulacji transmisji cholinergicznej, która jest niezbędna w ośrodkowym układzie nerwowym. Jego obfitość zależy od równowagi między jego syntezą i degradacją, która jest kontrolowana enzymatycznie.

Ważna część patofizjologicznych markerów wrodzonej i późnej choroby Alzheimera jest związana z PBL, zwłaszcza z tworzeniem się starczych blaszek z powodu ich nadmiernego odkładania się w komórkach neuronowych, tworzenia włóknistych splotów lub splątań i degeneracji synaptycznej.

Indeks

  • 1 Pochodzenie
  • 2 Struktura
  • 3 Toksyczność
  • 4 odniesienia

Pochodzenie

PBL pochodzi z enzymatycznego rozszczepienia białka prekursorowego APP, które ulega ekspresji na wysokim poziomie w mózgu i jest szybko metabolizowane w złożony sposób.

Białko to należy do rodziny transbłonowych glikoprotein typu 1 i jego funkcja najwyraźniej działa jako receptor pęcherzykowy dla silnika białka kinezyny I. Jest również zaangażowana w regulację synaps, transport neuronów i eksport komórek jonów żelaza..

Białko APP jest syntetyzowane w retikulum endoplazmatycznym, jest glikozylowane i wysyłane do kompleksu Golgiego w celu późniejszego pakowania w pęcherzyki transportowe, które dostarczają go do błony plazmatycznej.

Ma pojedynczą domenę transbłonową, długi koniec N-końcowy i małą wewnątrzkomórkową część C-końcową. Jest przetwarzany enzymatycznie na dwa różne sposoby: szlak nieamyloidogenny i szlak amyloidogenny.

W szlaku nieamyloidogennym białko APP jest cięte przez sekrety błony α i γ, które tną rozpuszczalny segment i fragment transbłonowy, uwalniając część C-końcową, która prawdopodobnie ulega degradacji w lizosomach. Mówi się, że nie jest amyloidogenny, ponieważ żadne z cięć nie powoduje powstania pełnego peptydu ABP.

Z drugiej strony szlak amyloidogenny obejmuje również sekwencyjne działanie B-sekretazy β i kompleksu sekretazy γ, które są również integralnymi białkami błonowymi.

Rozszczepienie indukowane przez α-sekretazę uwalnia fragment białka znany jako sAPPα z powierzchni komórki, pozostawiając odcinek mniejszy niż 100 aminokwasów od końca C wstawionego do błony.

Ta część błonowa jest cięta przez β-sekretazę, której produkt może być przetwarzany wielokrotnie przez kompleks sekretazy γ, pochodzący z fragmentów o różnej długości (od 43 do 51 aminokwasów).

Różne peptydy mają różne funkcje: niektóre mogą być przemieszczane do jądra, pełniąc rolę regulacji genetycznej; inne wydają się mieć udział w transporcie cholesterolu przez błonę, podczas gdy inne uczestniczą w tworzeniu płytek lub aglomeratów, toksycznych dla aktywności neuronalnej.

Struktura

Pierwotna sekwencja aminokwasowa peptydu AB została odkryta w 1984 r. Podczas badania składników płytek amyloidowych u pacjentów z chorobą Alzheimera.

Ponieważ kompleks sekretazy γ może dokonywać rozbieżnych cięć w segmentach uwalnianych przez β-sekretazę, istnieje różnorodność cząsteczek ABP. Ponieważ ich struktury nie można krystalizować zwykłymi metodami, uważa się, że należą do klasy samoistnie nieustrukturyzowanych białek.

Modele pochodzące z badań wykorzystujących magnetyczne rezonanse jądrowe (NMR) wykazały, że wiele peptydów AB ma strukturę drugorzędową w postaci α-helisy, która może ewoluować do bardziej zwartych form w zależności od medium, w którym się znajduje..

Ponieważ około 25% powierzchni tych cząsteczek ma silny charakter hydrofobowy, powszechne jest obserwowanie półstałych loków, które prowadzą do konformacji pofałdowanych, które mają fundamentalną rolę w stanach agregacji takich peptydów..

Toksyczność

Działanie neurotoksyczne tych białek jest związane zarówno z rozpuszczalnymi formami, jak i nierozpuszczalnymi agregatami. Oligomeryzacja zachodzi wewnątrzkomórkowo, a większe konglomeraty są najważniejszymi elementami w tworzeniu starczych płytek i splotów neurofibrylarnych, ważnych markerów neuropatologii, takich jak choroba Alzheimera.

Mutacje w genach APP, jak również w genach kodujących sekretazy zaangażowane w ich przetwarzanie, mogą powodować masywne depozycje peptydu AB, które powodują różne amyloidopatie, w tym amyloidopatię niderlandzkiego.

Podkreślono udział PBL w uwalnianiu mediatorów odpowiedzi zapalnej i wolnych rodników, które mają szkodliwy wpływ na centralny układ nerwowy, wywołując kaskady śmierci komórkowej. Powoduje także przerost neuronów, wywołuje stres oksydacyjny i pobudza aktywację komórek glejowych.

Niektóre formy peptydu AB powodują powstawanie kwasu azotowego i nadmierne wchłanianie jonów wapnia do komórek przez zwiększenie ekspresji receptorów ryanodinowych w neuronach, co ostatecznie kończy się śmiercią komórek.

Jego akumulacja w mózgowych naczyniach krwionośnych jest znana jako angiopatia mózgowo-amyloidowa i charakteryzuje się zwężeniem naczyń i utratą napięcia naczyniowego.

Tak więc, w wysokich stężeniach, oprócz neurotoksyczności, nagromadzenie ABP osłabia przepływ krwi w strukturze mózgu i przyspiesza nieprawidłowe działanie neuronów.

Ponieważ białko prekursorowe ABP jest kodowane na chromosomie 21, pacjenci z zespołem Downa (którzy mają trisomię na tym chromosomie), jeśli osiągną wiek zaawansowany, są bardziej podatni na choroby związane z peptydem AB.

Referencje

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Różnice strukturalne między oligomerami beta amyloidu. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C. i Collin, F. (2018). Stres oksydacyjny i peptyd beta amyloidu w chorobie Alzheimera. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., i Xu, H. E. (2017). Amyloid beta: struktura, biologia i rozwój terapeutyczny oparty na strukturze. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E. i Mayor, F. (1993). Patologia komórkowa związana ze złogami amyloidu B u osób w podeszłym wieku bez otępienia. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE i neurotoksyczność peptydu amyloidu beta w chorobie Alzheimera. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Peptyd beta amyloidu: perspektywa chemika w chorobie Alzheimera i fibrylizacji. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J. i Higgins, G. (1992). Choroba Alzheimera: hipoteza kaskady amyloidowej. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N. i Llibre, J. (2002). Peptyd beta amyloidu, białko TAU i choroba Alzheimera. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., i Mahmoudi, J. (2014). Amyloid beta: kluczowy czynnik w chorobie Alzheimera. Medical Principles and Practice, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Czyszczenie pajęczyn amyloidowych mózgu. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X. i Papadopoulos, V. (2002). Funkcja beta-amyloidu w transporcie cholesterolu: prowadzi do neurotoksyczności. The FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.