Barbiturates Charakterystyka, mechanizm działania i efekty

The barbiturany są zestawem leków pochodzących z kwasu barbiturowego. Leki te działają na centralny układ nerwowy jako środki uspokajające i są w stanie generować wiele różnych efektów mózgu.

W rzeczywistości działanie barbituranów na ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do łagodnej sedacji do całkowitego znieczulenia. Wywołany efekt zależy głównie od dawki spożywanego leku.

Chociaż głównym działaniem barbituranów jest sedacja, leki te są również stosowane jako leki przeciwlękowe, nasenne i przeciwdrgawkowe, ponieważ są w stanie wykonywać takie działania na poziomie mózgu.

Podobnie barbiturany charakteryzują się początkowym działaniem przeciwbólowym na ciało, chociaż takie efekty wydają się być słabe i nietrwałe, więc zazwyczaj nie są stosowane do celów terapeutycznych znieczulenia.

Obecnie istnieje znacząca kontrowersja na temat roli barbituranów jako leków psychoterapeutycznych. Substancje te mają wysoki potencjał uzależnienia, zarówno fizycznego, jak i psychicznego, i generują dużą liczbę skutków ubocznych.

W rzeczywistości w ciągu ostatnich kilku lat barbiturany zostały zastąpione w leczeniu stanów takich jak lęk i bezsenność wywołanych benzodiazepinami, ponieważ te ostatnie są bezpieczniejszymi lekami o wyższych wskaźnikach skuteczności..

W tym artykule dokonujemy przeglądu głównych cech barbituranów. Wyjaśnia jego mechanizm działania, efekty, które generują na poziomie mózgu, a także mechanizmy toksyczności tych leków.

Charakterystyka barbituranów

Barbiturany to rodzina leków pochodzących z kwasu barbiturowego, substancji, która została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1864 r. Przez niemieckiego chemika Adolfa von Baeyera..

Syntezę kwasu barbiturowego przeprowadzono przez połączenie mocznika (produktu otrzymanego z odpadów zwierzęcych) i kwasu malonowego (kwasu pochodzącego z jabłek).

Dzięki mieszaninie tych dwóch substancji otrzymano kwas, który Baeyer i jego współpracownicy nazwali kwasem barbiturowym.

Pierwotnie kwas barbiturowy nie był substancją czynną farmakologicznie, więc nie był stosowany jako lek. Jednak po jego pojawieniu się duża liczba chemików zaczęła badać szeroką gamę pochodnych kwasu barbiturowego.

Początkowo nie znaleziono wartości terapeutycznej dla pochodnych kwasu barbiturowego, aż w 1903 r. Dwaj niemieccy chemicy, Emil Fischer i Josef von Mering, odkryli właściwości uspokajające substancji. W wyniku tego momentu substancja zaczęła być skomercjalizowana pod nazwą Veronal.

Obecnie barbiturany są sprzedawane za pośrednictwem pentotalu, który jest używany do wywoływania znieczulenia i pod nazwą fenobarbitalu jako leku przeciwdrgawkowego..

Jednak oba leki są obecnie w pewnym stopniu nieużywane z powodu wysokiego uzależnienia wytwarzanego przez ich spożycie i ograniczonego zakresu korzystnych efektów barbituranów..

Mechanizm działania

Barbiturany są substancjami rozpuszczalnymi w tłuszczach, które łatwo rozpuszczają się w tkance tłuszczowej. Poprzez podawanie w organizmie substancja dociera do krwiobiegu.

Będąc substancją psychoaktywną, barbiturany przemieszczają się przez krew do obszarów mózgu. Łatwo przekraczają barierę krew-mózg i wchodzą w określone obszary mózgu.

Na poziomie mózgowym barbiturany charakteryzują się wieloma działaniami na komórkę docelową, czyli na neurony.

Działanie na GABA

Po pierwsze, barbiturany wyróżniają się, ponieważ wiążą się z receptorem gamma-aminobutyloidowym (GABA), głównym neurotransmiterem hamującym mózg. W połączeniu z tymi receptorami barbiturany wytwarzają napływ wapnia, który hiperpolaryzuje neuron i blokuje impuls nerwowy.

W tym sensie barbiturany działają jako niespecyficzne środki depresyjne centralnego układu nerwowego, wytwarzając efekty zarówno na poziomie przedsynaptycznym, jak i na poziomie postsynaptycznym..

Obecnie specyficzne miejsce wiązania barbituranów na receptorze GABA jest nieznane. Wiadomo jednak, że różni się od benzodiazepin.

Fluamekenyl, konkurencyjny lek na antagonistę benzodiazepiny, nie wykazuje działania antagonistycznego wobec barbituranów. Fakt ten pokazuje, że obie substancje mają różne punkty wiązania.

Z drugiej strony badania radiologiczne, w których GABA i benzodiazepiny znakowane barbituranami są podawane wspólnie, wykazały, że te ostatnie zwiększają wiązanie z receptorem GABA..

Ta ostatnia ocena jest ważna, jeśli chodzi o uzasadnienie znacznego wzrostu toksyczności, gdy spożycie barbituranów jest połączone z innymi substancjami psychoaktywnymi.

Działanie na glutaminian

Barbiturany charakteryzują się brakiem działania tylko na receptory GABA, ale także wpływają na funkcjonowanie glutaminianu. W szczególności barbiturany są sprzężone z receptorami glutaminianowymi AMPA, NMDA i receptorami kainianowymi.

Rola glutaminianu w mózgu jest antagonistyczna do roli GABA. To znaczy, zamiast hamować, pobudza funkcjonowanie centralnego układu nerwowego.

W tym przypadku barbiturany selektywnie antagonizują receptory AMPA i kainianowe, a zatem działają również jako depresory, zmniejszając pobudliwość glutaminianu..

Kanały sodowe zależne od napięcia przyczyniają się do depolaryzacji neuronu w celu generowania impulsów elektrycznych. W rzeczywistości niektóre badania pokazują, że aktywność barbituranów jest związana z tymi kanałami, powodując skurcze znacznie powyżej tych uważanych za terapeutyczne.

Wreszcie należy zauważyć, że barbiturany wpływają na zależne od napięcia kanały potasu, które wpływają na polaryzację neuronu. W tym sensie zaobserwowano, że niektóre barbiturany hamują kanały przy bardzo wysokich stężeniach, co powoduje wzbudzenie neuronu.

Ten czynnik o aktywności barbituranów może wyjaśnić wysoce konwulsyjny efekt generowany przez niektóre z tych leków, takie jak metoheksital.

Działania farmakologiczne

Barbiturany charakteryzują się różnymi działaniami farmakologicznymi. Ze względu na różne mechanizmy działania, substancje te nie wykonują pojedynczej czynności na poziomie mózgu.

Z jednej strony barbiturany są lekami przeciwpadaczkowymi ze względu na ich działanie przeciwdrgawkowe, które wydaje się nie odzwierciedlać niespecyficznej depresji, jaką generują w ośrodkowym układzie nerwowym..

Z drugiej strony, chociaż barbiturany nie mają działania przeciwbólowego, skutkują substancjami, które można stosować jako środki uspokajające lub przeciwlękowe. Chociaż w leczeniu lęku zostały zastąpione benzodiazepinami, ponieważ są bezpieczniejsze i bardziej skuteczne.

W tym sensie barbiturany są obecnie wskazanymi lekami do leczenia ostrych napadów padaczkowych, cholery, rzucawki, zapalenia opon mózgowych, tężca i toksycznych reakcji na miejscowe środki znieczulające i strychninę..

Jednak adekwatność terapeutyczna barbituranów w leczeniu ostrych napadów nie obejmuje wszystkich leków tego typu, przy czym jedynym zalecanym barbituranem jest fenobarbital..

Z drugiej strony warto zauważyć, że barbiturany są dziś stosowane w leczeniu udarów i jako lek przeciwdrgawkowy u noworodków, ponieważ w takich przypadkach są skutecznymi lekami.

W rzeczywistości, w przeciwieństwie do leczenia zaburzeń lękowych, w których benzodiazepiny nie wykorzystują barbituranów, fenobarbital jest lekiem pierwszego wyboru wśród neonatologów do celów przeciwdrgawkowych, spychając benzodiazepiny na drugi poziom..

Barbiturany a benzodiazepiny

Panorama barbituranów jako narzędzi farmakoterapii zmieniła się radykalnie w wyniku pojawienia się benzodiazepin.

W rzeczywistości, zanim pojawiły się benzodiazepiny jako leki przeciwlękowe, barbiturany były głównymi lekami w leczeniu lęku i zaburzeń snu..

Jednak skutki uboczne, uzależnienie i niebezpieczeństwo, jakie pociąga za sobą spożycie barbituranów, zmotywowały do ​​badania nowych opcji farmakologicznych w celu leczenia tego typu dolegliwości..

W tym sensie benzodiakpeiny są dziś znacznie bezpieczniejszymi, skuteczniejszymi i odpowiednimi lekami do leczenia zaburzeń lękowych. Podobnie, benzodiazepiny są obecnie częściej stosowane w leczeniu zaburzeń snu.

Główne różnice między oboma lekami są następujące.

Mechanizm działania

Mechanizm działania barbituranów charakteryzuje się sprzężeniem z receptorami GABA, zwiększeniem wchłaniania chloru wewnątrzkomórkowego, a także działaniem na glutaminian, zmniejszając jego aktywność.

Ten fakt wywołuje uspokojenie, euforię i inne zmiany nastroju. Ponadto niespecyficzne działanie depresyjne generowane przez barbiturany powoduje depresję oddechową i, jeśli spożywane są duże dawki, może prowadzić do depresji sercowo-naczyniowej i śmierci..

Z drugiej strony mechanizm działania benzodiazepin charakteryzuje się specyficznym wiązaniem z receptorami GABA, generując kontrolowane wejście chloru do wnętrza neuronu i hiperpolaryzację lub hamowanie neuronów..

Spożycie benzodiazepin w dawkach terapeutycznych hamuje również neurony poprzez nieznane mechanizmy niezwiązane z działaniem GABA. Główne efekty tych substancji to uspokojenie i rozluźnienie mięśni szkieletowych.

Podobnie, przedawkowanie benzodiazepin powoduje niewielki efekt hamujący ośrodkowy układ nerwowy, co prowadzi do bezpieczniejszych leków.

Wskazania

Obecnie barbiturany są wskazane tylko w leczeniu pewnych typów napadów padaczkowych i jako leki przeciwdrgawkowe u noworodków..

Benzodiazepiny ze swej strony są lekami wskazanymi do leczenia lęku i pobudzenia, chorób psychosomatycznych i delirium tremens. Podobnie są one stosowane jako leki zwiotczające mięśnie i leki przeciwdrgawkowe i uspokajające.

Efekty uboczne

Skutki uboczne spowodowane spożyciem barbituranów są zwykle duże i poważne. Leki te zwykle powodują zawroty głowy, utratę przytomności, dyzartrię, ataksję, paradoksalną stymulację z powodu odhamowania zachowania i depresję układu nerwowego, czynności oddechowej i układu sercowo-naczyniowego..

Natomiast skutki uboczne benzodiazepin są bardziej ograniczone i lżejsze. Leki te mogą powodować zawroty głowy, utratę przytomności, ataksję, odhamowanie zachowania i zapalenie skóry.

Tolerancja i zależność

Zużycie barbituranów powoduje z łatwością tolerancję i uzależnienie. Oznacza to, że organizm coraz częściej wymaga wyższych dawek, aby doświadczyć pożądanych efektów, a następnie wymaga prawidłowego funkcjonowania substancji (uzależnienia).

Zależność barbituranów jest podobna do przewlekłego alkoholizmu. Kiedy osoba zależna od barbituranów tłumi konsumpcję, zwykle doświadcza zespołu odstawienia charakteryzującego się napadami padaczkowymi, hipertermią i urojeniami..

Z drugiej strony benzodiazepiny generują zależność tylko wtedy, gdy są spożywane przewlekle i w dużych dawkach. Podobnie jak w przypadku barbituranów, zahamowanie stosowania benzodiazepin może spowodować wycofanie się podobne do tego, które ma przewlekły alkoholizm.

Interakcje farmakologiczne

Barbiturany oddziałują z ponad 40 lekami z powodu zmian enzymatycznych, które wytwarzają w wątrobie. W przeciwieństwie do tego benzodiazepiny doświadczają jedynie efektu sumującego z alkoholem.

Toksyczność barbituranów

Barbiturany są lekami, które mogą być toksyczne dzięki różnym mechanizmom. Główne to:

Podana dawka

Głównym czynnikiem toksycznym barbituranów jest wielkość konsumpcji. W tym sensie śmiertelna dawka 50 tych leków zależy od czasu trwania działania.

Na przykład w butabarbitalu dawka osocza 2-3 g / ml powoduje sedację, jedna z 25 wywołuje sen, a stężenie większe niż 30 g / ml może powodować śpiączkę.

Jednak nadmierne dawki jakiegokolwiek rodzaju barbituranu powodują śpiączkę i śmierć konsumenta.

Farmakokinetyka

Barbiturany są lekami wysoce rozpuszczalnymi w tłuszczach, które mogą powodować gromadzenie się substancji w tkance tłuszczowej. Fakt ten może być źródłem toksyczności, gdy zmobilizuje się te rezerwy.

Mechanizm działania

Z toksykologicznego punktu widzenia barbiturany generują neurotoksyczność z powodu wzrostu wejścia wapnia do neuronu.

W szczególności postuluje się, że barbiturany mogą działać w mitochondriach neuronów, powodując zahamowanie, które prowadziłoby do zmniejszenia syntezy ATP.

Interakcja

Wreszcie, barbiturany są induktorami enzymatycznymi, są więc lekami, które zwiększają metabolizm leków, takich jak antagoniści hormonów, leki przeciwrytmiczne, antybiotyki, antykoagulanty, kumaryna, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy i estrogeny.

Referencje

1. Asano T, Ogasawara N. Zależna od chloru stymulacja wiązania GABA i receptora benzodiazepinowego przez barbiturany. Brain Res 1981; 255: 212-216.

2. Chang, Suk Kyu; Hamilton, Andrew D. (1988). „Rozpoznanie molekularne biologicznie interesujących substratów: Synteza sztucznego receptora dla barbituranów z wykorzystaniem sześciu wiązań wodorowych”.Journal of American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.

3. Neal, M.J. (Luty 1965). „Działanie hiperalgezyjne barbituranów u myszy”. British Journal of Pharmacology and Chemioterapia. 24 (1): 170-177.

4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ”. Pochodzi z oryginału w dniu 16 czerwca 2008 r. Źródło: 2008-06-02.

5. Vesce D. G. Nicholls W. H. Soine S. Duan et. do C. M. Andersona, B. A. Norquista. Barbiturany indukują depolaryzację mitochondriów i nasilają ekscytotoksyczną śmierć neuronów. czasopismo neuronauki, listopad 2002; 22 (21): 9203-9209.

6. Teichberg V.I., Tal N., Goldberg O. i Luini A. (1984) Barbiturany, alkohol i neurotransmisja pobudzająca ośrodkowego układu nerwowego: specyficzne działanie na receptory kainianu i kwiskwalanu. Brain Res., 291, 285-292.