Objawy zespołu Noonana, przyczyny, leczenie

The Zespół Noonana (SN) jest zaburzeniem genetycznym, ponieważ jest przekazywane z rodziców na dzieci, będąc autosomalnym dominującym dziedzictwem monogenicznym. Oznacza to, że w przypadku tylko jednego rodzica zawierającego dotknięty gen, dziecko może rozwinąć chorobę. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Dzięki niedawnym postępom udało nam się odkryć geny zaangażowane w tę chorobę i inne choroby współistniejące. Najnowsze katalogi badań zespołu Noonana jako podtypu w szerokim spektrum chorób zwanych „rodzinami zespołów neurokardio-facio-skórnych”. Należą do nich między innymi nerwiakowłókniakowatość typu 1, zespół sercowo-skórny lub zespół Costello..

Jacqueline Noonan była kardiologiem dziecięcym, która badała serię pacjentów z wrodzoną wadą serca.

W 1963 roku opublikował „Powiązane wady wrodzone serca u dzieci z wrodzoną wadą serca”, w których szczegółowo opisał grupę dzieci, które oprócz problemów z sercem prezentowały charakterystyczny fenotyp twarzy, niski wzrost i wady rozwojowe w jamie klatki piersiowej. Te dzieci cierpiały a posteriori nazywane byłyby sZespół Noonana.

Najpierw jednak nazwano go „Turner of maleing”, myśląc, że był to zespół Turnera, aż odkryto, że ten ostatni powstał ze zmian w chromosomach płciowych.

Uczeń Jacqueline Noonan, dr John Opitz, zaczął używać terminu „syndrom Noonana”, gdy wykrył u dzieci te same cechy, które Noonan opisał wcześniej w swojej pracy.

W roku 1971 denominacja zaczęła być oficjalnie uznawana. Naukowcy stopniowo zdawali sobie sprawę z różnic między tym zaburzeniem a innymi partnerami i dokonywali różnych diagnoz..

Już w latach 90. wykryto obszar genomu, który zdawał się wpływać na pochodzenie zespołu Noonana, co ułatwiło jego różnicowanie jako zaburzenie niezależne od innych warunków, z którymi było ono zmieszane..

Dzięki kilku badaniom odkryto markery na obszarze chromosomu 12 o nazwie NS1, a później stwierdzono, że choroba ta jest genetycznie heterogeniczna (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Stopniowo określali więcej zaangażowanych genów i ich produktów, które są powiązane z objawami i objawami, które tutaj opiszemy.

Rozpowszechnienie

W przybliżeniu wiadomo, że występuje między 1 a 1000 lub 2500 żywych urodzeń na całym świecie. Wpływa jednakowo na obie płcie (McGovern, 2015).

Według Ballesta-Martínez (2010) odsetek przypadków zespołu Noonana nie jest jeszcze znany, jednak przypadki rodzinne zostały udokumentowane między 30 a 75%. W tym drugim przypadku transmisja jest głównie matczyna, podczas gdy mutacja transmisji allelu jest zwykle dokonywana przez ojca.

Przyczyny

Mechanizm, który wyjaśnia początek tego zespołu, nie jest jeszcze w pełni zrozumiały. Wydaje się być związane z mutacjami w szlakach transdukcji sygnału genów RAS, MEK, RAF i ERK; które odgrywają zasadniczą rolę w proliferacji komórek.

50% pacjentów ma również mutacje w genie PTPN11, podczas gdy 13% ma je w genie SOS1, a między 5 a 17% przypadków występuje w genie RAF1. Rzadziej mutacje wykryto również w genach NRAS, KRAS, BRAF i MAP2K1 (McGovern, 2015).

Przejawy

Forma, w której jest wyrażana, może być bardzo zmienna (Ballesta-Martínez, 2010). Zespół Noonana zaczyna się manifestować od urodzenia, chociaż wiek wpływa na fenotyp twarzy. Jest więc bardziej widoczny w dzieciństwie i ponownie zmiękcza, gdy osiągnie dorosłość (McGovern, 2015).

- Niski rozmiar (występujący u około 80% pacjentów), coraz bardziej zauważalny w okresie dojrzewania.

- Wrodzona choroba serca: występuje u 80% pacjentów. Jest to związane z deformacją klatki piersiowej, zwężeniem zastawki płucnej i kardiomiopatią przerostową wśród innych stanów.

- Jeśli chodzi o aspekty neurologiczne, można je znaleźć u tych pacjentów: zaburzenia napadowe, hipotonia lub neuropatia obwodowa.

- W niektórych przypadkach może pojawić się deficyt intelektualny (około 25%). Chociaż zwykle są one zwykle nieco poniżej średniej, z wynikiem IQ 86,1 (średnia wynosi od 90 do 110 punktów).

- Opóźnienie psychomotoryczne.

- Dysmorfizm twarzoczaszki, taki jak hiperteloryzm (nadmierne oddzielenie oczodołów) i podwyższony most nosowy.

- Szczeliny powieki opadły w dół.

- Problemy artykulacji języka: pod wpływem morfologii podniebienia (podniebienia ostrołukowego), problemów stomatologicznych i słabej kontroli języka.

- Krótka szyja z zakładkami.

- Błędy zeza i refrakcji (problemy wzrokowe spowodowane zmianami kształtu oczu typowych dla tego zespołu).

- Niedowidzenie lub leniwe oko.

- Nieprawidłowości w uchu zewnętrznym, które mogą obejmować niskie uszy, obrócone nauszniki, wystające uszy lub gruba helisa.

- Utrata słuchu

- Zmiany szkieletowe (Ballesta Martínez, 2010). Umiejętność prezentowania skoliozy lub klatki piersiowej w kilie, co prawdopodobnie powoduje, że płuca i serce jednostki nie działają prawidłowo i łatwiej się męczą.

- Hipermobilność stawów jest częsta i występuje u ponad 50% chorych.

- Skaza krwotoczna lub większa łatwość krwawienia. Występuje u około 55% dotkniętych chorobą. Mogą również wystąpić zmiany w krzepnięciu krwi i czynności płytek (Ballesta-Martínez, 2010).

- Niedobór wątroby i śledziony (powiększona śledziona i wątroba) może wystąpić u 25% pacjentów.

- Efekty układu moczowo-płciowego: jak wnętrostwo u mężczyzn, co oznacza, że ​​jądra nie schodzą całkowicie w trakcie rozwoju. Około 10% pacjentów może stanowić zmiany w nerkach.

- Problemy skórne: takie jak obrzęk limfatyczny, w którym skóra pojawia się w stanie zapalnym lub fałdowanym w wyniku nagromadzenia limfy w tkance podskórnej. W 67% prezentują również znakomite podkładki w palcach rąk i nóg; lub rogowacenie grudkowe (szorstka skóra) o 14%. Możesz także zobaczyć nevus, lentigines lub plamy „kawa z mlekiem”.

- Niemczyk i wsp. Zaproponowali w 2015 r., Że znaczny odsetek dzieci z zespołem Noonana wykazywał nietrzymanie moczu w ciągu dnia (36,4%), moczenie nocne (27,3%) i nietrzymanie stolca (11,1%). Coś, co wydaje się znikać, gdy nadchodzi dojrzewanie.

Jak to jest wykryte?

Podstawowym wczesnym znakiem jest wielkość dziecka po urodzeniu, ponieważ zazwyczaj są one nieco mniejsze niż średnia. Jak zobaczymy później, w niektórych przypadkach waga może być wyższa z powodu towarzyszenia dysplazji limfatycznej (Ballesta-Martínez, 2010).

Po pierwsze, osoby dotknięte tym zespołem muszą przejść gruntowną ocenę, aby określić istnienie i / lub aspekty choroby. Niezbędne jest szczegółowe badanie neurologiczne, fizyczne i genetyczne. Zalecane są następujące testy:

- Ostrożna historia rodziny: Zbadanie, czy były inne wcześniejsze przypadki wrodzonej choroby serca, niskiego wzrostu, niezwykłych rysów twarzy lub opóźnienia umysłowego u rodziców lub rodzeństwa dotkniętego chorobą.

- Ocena poziomu rozwoju: określić, czy występują opóźnienia. Dobrze jest zdać test sprawdzający iloraz inteligencji (IQ).

- Promienie rentgenowskie klatki piersiowej i pleców.

- Ocena serca za pomocą elektrokardiografii i echokardiografii: ważne, aby skonsultować się z kardiologiem, jeśli podejrzewasz istnienie tego zespołu.

- Testy okulistyczne i audiologiczne.

- USG nerek.

- Rezonans magnetyczny mózgu i szyjki macicy, jeśli występują objawy neurologiczne.

- Panel krzepnięcia krwi.

- Jednym ze sposobów potwierdzenia diagnozy może być wykonanie Test DNA znanych genów sprawczych.

Należy zauważyć, że nie należy go mylić z: zespołem Costello, zespołem Turnera, LEOPARD, zespołem alkoholowym płodu, zespołem Williamsa lub opóźnieniem wzrostu (McGovern, 2015).

Komplikacje

- W fazie prenatalnej zwykle jest brak komplikacji. Jednak w niektórych cięższych przypadkach może pojawić się wielowodzie (brak wchłaniania przez płód płynu owodniowego, pozostawanie zbyt duże); obrzęk płodu, torbiel higroma (guz rodzący się w głowie lub szyi) lub dysplazja zastawki płucnej.

- Niewielki wzrost ryzyka zachorowania na raka, ponieważ istnieją mutacje w genie RAS i PTPN11, które są związane zarówno z zespołem Noonana, jak i pojawieniem się pewnych rodzajów nowotworów.

- Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzenia mieloproliferacyjnego i białaczki mielomonocytowej.

Pierwsza przyczyna śmiertelności tej choroby zależy od istnienia i rodzaju wrodzonych chorób naczyniowych.

- Może być związane z niską samooceną lub depresją (Ballesta-Martínez, 2010).

Leczenie

Leczenie zespołu Noonana będzie zależeć od pojawiających się objawów i ich nasilenia. Interwencja koncentruje się głównie na:

- Leczenie serca: Ważne jest okresowe badanie czynności serca. Zwykle skuteczne leki są stosowane w celu złagodzenia problemów z sercem. Jeśli zaangażowanie dotyczy zastawek serca, odpowiednia może być interwencja chirurgiczna.

- Leczenie opóźnienia wzrostu lub problemów psychomotorycznych: w wielu przypadkach poziom hormonu wzrostu jest poniżej normy, dlatego wykazano, że terapia hormonem wzrostu somatropiny jest skuteczna (Norditropin).

Romano przy al. (1996) badali odpowiedź hormonu wzrostu u dzieci z tym zespołem przez około 4 lata, zauważając, że występuje znaczna poprawa wzrostu, nawet połowa uczestników w wieku dorosłym przekracza przewidywaną wysokość.

Początkowo sądzono, że poprawi się tylko u pacjentów bez mutacji PTPN11, ale dowody wskazują, że jej długotrwałe stosowanie jest korzystne u wszystkich pacjentów.

- Odpowiednie jedzenie: ponieważ ten zespół często powoduje problemy u osoby w diecie. U noworodka może być konieczne wszczepienie sondy nosowo-żołądkowej lub gastrostomii.

- Problemy z uczeniem się: ze spersonalizowanymi programami edukacyjnymi dostosowanymi do dziecka. Jeśli zostanie wykryty w bardzo młodym wieku, ważne jest, aby go pobudzić, tworząc dla niego wzbogacone środowisko.

- Operacja oka: Ważne jest, aby mieć egzaminy co najmniej raz na dwa lata, ponieważ często występują problemy ze wzrokiem w tym stanie. W niektórych przypadkach, takich jak zaćma, może być potrzebna operacja.

- Leczyć nieprawidłowe krwawienie: W tym celu należy unikać kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) i produktów, które go zawierają. W zależności od warunków każdej osoby lekarz może przepisać leki regulujące krzepnięcie krwi.

- Popraw problemy limfatyczne: chociaż objaw nie jest taki zwyczajny, należy wziąć to pod uwagę, ponieważ mając różne przyczyny u każdego chorego, ustalenie prawidłowego leczenia może być skomplikowane.

W przypadku gromadzenia się płynu wokół płuc i serca konieczne może być włożenie rurki do klatki piersiowej w celu odprowadzenia płynu. Jeśli problem będzie się powtarzał, należy zastosować zabieg chirurgiczny.

- Rozwiązuj zmiany w narządach płciowych i drogach moczowych: Jeśli problem dotyczy jąder, które nie spadły, prawdopodobnie zalecona zostanie operacja. Zaleca się skorzystanie z tej opcji, zanim dziecko zacznie szkołę.

Jeśli jest to zakażenie dróg moczowych, lekarz przepisze niezbędne antybiotyki. Natomiast jeśli mówimy o nieprawidłowym funkcjonowaniu jąder, można zastosować testosteron.

Obecnie istnieje wiele organizacji i stowarzyszeń, które oferują wsparcie osobom dotkniętym i rodzinom z zespołem Noonana, takim jak Hiszpańskie Stowarzyszenie Syndromu Noonan, Stowarzyszenie Cywilne Noonan Syndrom Argentyny lub Stowarzyszenie Syndromu Noonan w Kantabrii, aby wymienić tylko niektóre.

Zapobieganie

Ponieważ choroba jest genetyczna, zapobieganie koncentruje się na tym aspekcie. Istnieją przypadki, w których mutacje występują po raz pierwszy (przypadki de novo), jednak obejmują one mniej niż 1% i nadal nie wiadomo dokładnie, jakie czynniki go wywołują.

Pacjent dotknięty chorobą będzie miał 50% ryzyko w każdej ciąży, aby przekazać to zaburzenie potomstwu, więc osoba ta powinna znać tę informację, rozważając wychowanie rodziny. W przypadku wykrycia defektu molekularnego można przeprowadzić prenatalne badanie genetyczne w przyszłych ciążach.

Istotne jest, aby wykryć objawy tak szybko, jak to możliwe, zwłaszcza jeśli w rodzinie występuje już ten zespół.

Referencje

1. Ballesta-Martínez, M.J. i Guillén-Navarro E. (2010). Zespół Noonana. Protokół diagnostyki pediatrycznej. 1: 56-63.
2. Carcavilla, A., Santomé, L. i Ezquieta B. (2013). OD KLINIKI DO GENU LUB OD GENU DO KLINIKI? Zespół Noonana. Rev Esp Endocrinol Pediatr 4: 71-85.
3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian, S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Nietrzymanie moczu u osób z zespołem Noonana. J Pediatr Urol. 11 (4): 201. E1-5.
4. Noonan, J.A. (1968). „Nadteloryzm z fenotypem Turnera. Nowy zespół z towarzyszącą wrodzoną wadą serca. ” Hiperteloryzm z fenotypem Turnera. Nowy zespół z towarzyszącą wrodzoną wadą serca. Noonan J.A. Am J Dis Child. Październik; 116 (4): 373-80.
5. Zespół Noonana - leczenie. (8 lipca 2015 r.). Pobrano 6 czerwca 2016 r. Z NHS Choices.
6. Romano, A.A., Blethen, S.L., Dana, K. & Noto R.A. (1996). Leczenie hormonem wzrostu w zespole Noonana: doświadczenie w badaniu National Cooperative Growth. The Journal of Pediatrics, 128 (5): S18 - S21.
7. Wikipedia. (s.f.). Źródło: 6 czerwca 2016 r. Z zespołu Noonana.