Mechanizm działania i klasyfikacja chinolonów

The chinolony to grupa syntetycznych środków farmakologicznych o działaniu bakteriostatycznym i bakteriobójczym szeroko stosowanych w leczeniu zakażeń, zarówno w medycynie ludzkiej, jak i weterynaryjnej. Jest to lek całkowicie zsyntetyzowany w laboratorium.

To odróżnia go od klasycznych antybiotyków, takich jak penicylina, gdzie cała cząsteczka (penicylina) lub jej duża część (półsyntetyczne penicyliny) jest produkowana przez żyjącą istotę (w przypadku penicyliny, grzyba). Chinolony są używane od lat 60. XX wieku i ewoluowały przez dziesięciolecia.

W ramach tej ewolucji wprowadzono zmiany w jej strukturze molekularnej, zwiększając jej skuteczność, zwiększając jej moc i rozszerzając spektrum działania.

Chinolony zostały podzielone na kilka „pokoleń”, z których każda różniła się od poprzedniej subtelnymi zmianami w swojej strukturze, ale miała duży wpływ na jej zastosowania kliniczne..

Indeks

• 1 Mechanizm działania 
  • 1.1 Hamowanie topoizomerazy II 
  • 1.2 Hamowanie topoizomerazy IV 
• 2 Klasyfikacja chinolonów
  • 2.1 Chinolony pierwszej generacji
  • 2.2 Chinolony drugiej generacji 
  • 2.3 Chinolony trzeciej generacji 
  • 2.4 Czwartej generacji chinolony 
• 3 referencje

Mechanizm działania

Chinolony wywierają działanie bakteriobójcze poprzez zakłócanie powielania DNA w komórkach bakteryjnych.

Aby bakterie były zdolne do życia, konieczne jest ciągłe powielanie DNA, aby umożliwić replikację bakterii. Podobnie ważne jest, aby nici DNA były rozdzielane niemal stale, aby umożliwić transkrypcję RNA, a zatem syntezę różnych związków niezbędnych do życia bakterii..

W przeciwieństwie do komórek eukariotycznych organizmów wyższych, gdzie DNA rozwija się rzadziej, w komórkach bakteryjnych jest to proces, który zachodzi stale; dlatego też, zakłócając mechanizmy regulujące proces, można wyeliminować żywotność komórek.

Aby to osiągnąć, chinolony oddziałują z dwoma podstawowymi enzymami w replikacji DNA: topoizomeraza II i topoizomeraza IV.

Hamowanie topoizomerazy II 

Podczas procesu replikacji DNA jego struktura podwójnej helisy jest rozwijana przez segmenty. Generuje to, że poza obszarem, w którym cząsteczka jest oddzielona, ​​powstają „superzwoje”.

Normalne działanie topoizomerazy II polega na „cięciu” obu nici DNA w punkcie, w którym powstaje dodatnie superzwojenie, wprowadzając segmenty DNA z ujemnym superzwłóknieniem, aby zmniejszyć napięcie łańcucha molekularnego i pomóc utrzymać jego topologię normalne.

W miejscu, w którym wprowadzane są nici o ujemnych obrotach, działa ligaza, która jest w stanie połączyć oba końce łańcucha ciętego za pomocą mechanizmu zależnego od ATP..

Właśnie w tej części procesu chinolony wywierają swój mechanizm działania. Chinolon jest umieszczony między DNA i domeną ligazy topoizomerazy II, ustanawiając wiązania molekularne z obiema strukturami, które dosłownie „blokują” enzym, uniemożliwiając mu ponowne połączenie się z DNA.

Fragmentacja nici DNA

Robiąc to, nić DNA - która musi być ciągła, aby komórka była żywotna - zaczyna się fragmentować, uniemożliwiając replikację komórek, transkrypcję DNA i syntezę związków przez komórkę, co ostatecznie prowadzi do jego rozpadu (zniszczenia).

Wiązanie z topoizomerazą II jest głównym mechanizmem działania chinolonów przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.

Jednak wprowadzenie modyfikacji chemicznych w najnowszych generacjach tego leku umożliwiło rozwój cząsteczek o aktywności przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, chociaż w tych przypadkach mechanizm działania opiera się na hamowaniu topoizomerazy IV. 

Hamowanie topoizomerazy IV 

Podobnie jak topoizomeraza II, topoizomeraza IV jest zdolna do oddzielania i cięcia podwójnej helisy DNA, ale w tym przypadku żadne segmenty nie są wprowadzane z ujemnym zwijaniem..

Topoizomeraza IV jest niezbędna w negatywnych bakteriach do powielania komórek, ponieważ DNA „bakterii potomnej” pozostaje przyłączone do DNA „bakterii macierzystej”, która jest funkcją topoizomerazy IV, aby oddzielić obie nici w dokładnym punkcie, aby umożliwić że obie komórki (progenitor i córka) mają dwie dokładnie równe kopie DNA.

Z drugiej strony, topoizomeraza IV pomaga również wyeliminować super-rolki wytwarzane przez oddzielenie nici DNA, chociaż bez wprowadzania nici z ujemnymi zwojami..

Poprzez ingerencję w działanie tego enzymu chinolony nie tylko hamują duplikację bakterii, ale także prowadzą do śmierci bakterii, w której gromadzi się długa nić niefunkcjonalnego DNA, co uniemożliwia jej spełnienie istotnych procesów.

Jest to szczególnie przydatne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim; dlatego też podjęto intensywne prace nad stworzeniem cząsteczki zdolnej do zakłócania działania tego enzymu, co osiągnięto w chinolonach trzeciej i czwartej generacji.

Klasyfikacja chinolonów

Chinolony dzielą się na dwie duże grupy: niefluorowane chinolony i fluorochinolony.

Pierwsza grupa jest również znana jako chinolony pierwszej generacji i ma strukturę chemiczną związaną z kwasem nalidyksowym, będącą cząsteczką typu tej klasy. Spośród wszystkich chinolonów są to te, które mają najbardziej ograniczone spektrum działania. Obecnie rzadko są przepisywane.

W drugiej grupie są wszystkie chinolony, które mają atom fluoru w pozycji 6 lub 7 pierścienia chinolinowego. Zgodnie z ich rozwojem, są one klasyfikowane jako chinolony drugiej, trzeciej i czwartej generacji.

Chinolony drugiej generacji mają szersze spektrum niż chinolony pierwszej generacji, ale nadal są ograniczone do bakterii Gram-ujemnych. 

Ze swojej strony chinolony trzeciej i czwartej generacji zostały zaprojektowane tak, aby miały wpływ także na bakterie Gram-dodatnie, dla których mają szersze spektrum niż ich poprzednicy.

Poniżej znajduje się lista chinolonów należących do każdej z grup. Na pierwszym miejscu listy znajduje się typ antybiotyku każdej klasy, czyli najlepiej znany, używany i przepisywany. W pozostałych pozycjach nazwane są mniej znane cząsteczki grupy.

Chinolony pierwszej generacji

- Kwas nalidyksowy.

- Kwas oksolinowy.

- Kwas pipemidowy.

- Cinoksacyna.

Chinolony pierwszej generacji są obecnie stosowane tylko jako środki antyseptyczne w moczu, ponieważ ich stężenia w surowicy nie osiągają poziomów bakteriobójczych; dlatego odgrywają ważną rolę w zapobieganiu infekcjom dróg moczowych, zwłaszcza gdy zamierzają wykonywać procedury instrumentalne na tym samym.

Chinolony drugiej generacji 

- Cyprofloksacyna (być może najczęściej stosowany chinolon, zwłaszcza w leczeniu zakażeń dróg moczowych).

- Ofloksacyna.

Cyprofloksacyna i laksyna są dwoma głównymi przedstawicielami chinolonów drugiej generacji o działaniu bakteriobójczym, zarówno w układzie moczowym, jak i układowym.

Lomefloksacyna, norfloksacyna, pefloksacyna i rufloksacyna również należą do tej grupy, chociaż są one rzadziej stosowane, ponieważ ich działanie ogranicza się głównie do dróg moczowych.

Oprócz aktywności przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, chinolony drugiej generacji mają również działanie przeciwko niektórym Enterobacteriaceae, Staphylococci i do pewnego stopnia przeciwko Pseudomonas aeruginosa.

Chinolony trzeciej generacji 

- Lewofloksacyna (znana jako jedna z pierwszych chinolonów o działaniu przeciwko paciorkowcom i formalnie wskazana w zakażeniach układu oddechowego).

- Balofloksacyna.

- Temafloksacyna.

- Paxufloksacyna.

W tej grupie antybiotyków podano aktywność przeciwko gram-dodatnim, poświęcając nieco aktywność przeciwko gram-ujemnemu.

Czwartej generacji chinolony 

Antybiotykiem tej grupy jest moksyfloksacyna, która została zaprojektowana z myślą o połączeniu w jednym leku klasycznej aktywności przeciwko gram-ujemnym fluorochinolonom pierwszej i drugiej generacji z aktywnością przeciwko gram-dodatnim trzeciej generacji.

Gatifloksacyna, klinafloksacyna i prulifloksacyna były opracowywane razem z moksyfloksacyną; wszystkie są antybiotykami o szerokim spektrum działania o działaniu ogólnoustrojowym przeciwko gram-ujemnym, gram-dodatnim (paciorkowce, gronkowce), bakteriom atypowym (chlamydia, mykoplazma), a nawet p. aeruginosa.

Referencje

1. Hooper, D. C. (1995). Tryb działania chinolonu. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D. i Brighty, K. E. (1996). Fluorochinolonowe środki przeciwbakteryjne: SAR, mechanizm działania, odporność i aspekty kliniczne. Medicinal research reviews, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., i Nakamura, S. (1993). Mechanizm działania chinolonów przeciwko gyrazie DNA Escherichia coli. Środki przeciwbakteryjne i chemioterapia, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R. i Lilley, S. H. (2000). Nowa klasyfikacja i aktualizacja antybiotyków chinolonowych. Amerykański lekarz rodzinny, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., i Chantot, J. F. (1995). Klasyfikacja i zależności struktura-aktywność fluorochinolonów. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Chinolony: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Kliniczne choroby zakaźne, 41 (Suplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... i Bonner, D. P. (2000). Widmo antybakteryjne nowego des-fluoro (6) chinolonu, BMS-284756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.