Mechanizm działania, klasyfikacji i niekorzystnych efektów makrolidów

The makrolidy Są grupą leków przeciwdrobnoustrojowych, które zapobiegają powstawaniu białek bakteryjnych. W większości organizmów działanie to hamuje wzrost bakterii; Jednak w wysokich stężeniach może powodować śmierć komórek.

Opisane po raz pierwszy w 1952 roku, kiedy McGuire i jego zespół odkryli erytromycynę, stali się jedną z najczęściej stosowanych grup antybiotyków na świecie. Od lat siedemdziesiątych opracowano pierwsze syntetyczne makrolidy, takie jak azytromycyna i klarytromycyna, głównie do podawania doustnego.

Erytromycyna, podobnie jak wiele innych antybiotyków, została wyizolowana z bakterii Saccharopolyspora erythraea. Dawniej znany jako Streptomyces erythraeus, jest bakterią obecną w glebie, której cytokorom P450 odpowiada za syntezę antybiotyku w procesie częściowej hydroksylacji.

Indeks

• 1 Mechanizm działania
  • 1.1 Efekt immunomodulacyjny
• 2 Klasyfikacja
  • 2.1 Zgodnie z jego strukturą chemiczną
  • 2.2 Zgodnie z jego pochodzeniem
  • 2.3 Według pokoleń
• 3 Niekorzystne skutki
  • 3.1 Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
  • 3.2 Nadwrażliwość
  • 3.3 Wpływ na układ krążenia
  • 3.4 Ototoksyczność
  • 3.5 Inne działania niepożądane
• 4 odniesienia

Mechanizm działania

Makrolidy działają na poziomie rybosomalnym, szczególnie na podjednostce 50S, blokując jej działanie. W ten sposób hamują syntezę białek wrażliwych mikroorganizmów bez wpływu na rybosomy ssaków. Efekt ten zapobiega rozwojowi bakterii.

Ze względu na mechanizm działania makrolidy są uważane za antybiotyki bakteriostatyczne. Jednakże, w zależności od dawki i wrażliwości bakterii, mogą stać się bakteriobójcze. Ważne jest, aby pamiętać, że makrolidy mają wpływ tylko na komórki, które się replikują lub rosną.

Ważną cechą makrolidów jest ich zdolność do koncentracji w makrofagach i komórkach polimorfonuklearnych. Z tego powodu są to antybiotyki z wyboru przeciwko bakteriom wewnątrzkomórkowym lub atypowym zarazkom. Ponadto mają przedłużony efekt postantybiotyczny i mogą być stosowane z wygodnym dawkowaniem.

Efekt immunomodulacyjny

Opisano wiele aktywności biologicznych makrolidów, w tym zdolność do modulowania procesów zapalnych.

Fakt ten doprowadził do ich wskazania do leczenia zapaleń z udziałem neutrofili w wielu chorobach pola oddechowego z rozlanym zapaleniem oskrzelików lub mukowiscydozą..

Te działania immunomodulujące wydają się działać na różne sposoby. Jeden z nich związany jest z hamowaniem fosforylacji zewnątrzkomórkowej i aktywacją czynnika jądrowego Kapa-B, oba działania z wynikami przeciwzapalnymi.

Ponadto jego obecność wewnątrzkomórkowa jest powiązana z regulacją aktywności immunologicznej samej komórki.

Głównym problemem generowanym przez stosowanie makrolidów jako immunomodulatorów jest oporność bakterii. Naukowcy pracują obecnie nad stworzeniem nie-antybiotykowego makrolidu, który mógłby być stosowany tylko jako modulator immunologiczny bez ryzyka oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe..

Klasyfikacja

Zgodnie z jego strukturą chemiczną

Ze względu na swoją strukturę chemiczną, w której występuje wspólny makrocykliczny pierścień laktonowy dla wszystkich makrolidów, istnieje klasyfikacja uwzględniająca liczbę atomów węgla obecnych w tym pierścieniu.

14 atomów węgla

- Erytromycyna.

- Klarytromycyna.

- Telitromycyna.

- Dirithromycin.

15 atomów węgla

- Azytromycyna.

16 atomów węgla

- Spiramycyna.

- Midecamycin.

Według jego pochodzenia

Niektóre publikacje oferują kolejną klasyfikację makrolidów w oparciu o ich pochodzenie. Chociaż nie jest to powszechnie akceptowane, poniższe informacje są cenne:

Naturalne pochodzenie

- Erytromycyna.

- Miokamycyna.

- Spiramycyna.

- Midecamycin.

Pochodzenie syntetyczne

- Klarytromycyna.

- Azytromycyna.

- Roksytromycyna.

Według pokoleń

Trzecia klasyfikacja organizuje makrolidy według pokoleń. Opiera się na strukturze chemicznej i właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych.

Pierwsza generacja

- Erytromycyna.

Druga generacja

- Josamicina.

- Spiramycyna.

- Miokamycyna.

Trzecia generacja

- Azytromycyna.

- Roksytromycyna.

- Klarytromycyna.

Czwarta generacja (ketolidy)

- Telitromycyna.

- Cetromycyna.

Niektórzy autorzy uważają ketolidy za oddzielną grupę antybiotyków, choć najściślej zapewniają, że jest to znacząca modyfikacja makrolidów, ponieważ zachowuje ten sam oryginalny pierścień i mechanizm działania.

Najważniejszą różnicą między oryginalnymi makrolidami a ketolidami jest spektrum działania. Makrolidy do trzeciej generacji wykazują większą aktywność przeciw Gram-dodatnim; Z drugiej strony, ketolidy są szczególnie skuteczne przeciwko Gram-ujemnym, zwłaszcza Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis.

Niekorzystne skutki

Większość makrolidów ma te same reakcje uboczne, które, choć rzadkie, mogą być niewygodne. Najważniejsze z nich opisano poniżej:

Zaburzenia żołądka i jelit

Mogą występować jako nudności, wymioty lub ból brzucha. Częściej występuje przy podawaniu erytromycyny i przypisuje się to efektom prokinetycznym.

Niektóre przypadki zapalenia trzustki opisano po podaniu erytromycyny i roksytromycyny, związane ze spastycznym działaniem na zwieracz Oddiego..

Rzadkim, ale ciężkim powikłaniem jest hepatotoksyczność, zwłaszcza gdy zaangażowane są ketolidy. Mechanizm uszkodzenia wątroby nie jest dobrze poznany, ale ustępuje, gdy lek zostanie wycofany.

Zostało to opisane u kobiet w ciąży lub młodych ludzi i towarzyszy mu ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka i żółtaczka skóry oraz barwniki śluzowe..

Nadwrażliwość

Może objawiać się w różnych systemach, takich jak skóra i krew, w postaci wysypki lub gorączki i eozynofilii. Efekty te ustępują po zakończeniu leczenia.

Nie wiadomo dokładnie, dlaczego tak się dzieje, ale mogą być związane skutki immunologiczne makrolidów.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wydłużenie odstępu QT jest najczęściej zgłaszanym powikłaniem sercowym po podaniu makrolidów. Opisano również przypadki polimorficznego częstoskurczu komorowego, ale są one bardzo nietypowe.

W 2017 r. FDA (regulator leków w Stanach Zjednoczonych) zarezerwował ketolidy tylko w przypadkach pozaszpitalnych zapalenia płuc z powodu powikłań sercowych i innych działań niepożądanych, które spowodował, przestając być wskazane w przypadkach sinusopatii, zapalenia gardła i gardła lub skomplikowane zapalenie oskrzeli.

Chociaż większość makrolidów jest wskazana doustnie, istniejące prezentacje dożylne mogą powodować zapalenie żył. Jego powolne podawanie zaleca się drogą obwodową ważnego kalibru lub drogą centralną i bardzo rozcieńczoną roztworem soli fizjologicznej.

Ototoksyczność

Chociaż zwykle nie występuje, u pacjentów, którzy spożywają duże dawki erytromycyny, klarytromycyny lub azytromycyny, zgłaszano przypadki ototoksyczności z szumem w uszach, a nawet głuchoty. To działanie niepożądane występuje częściej u osób starszych i pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby lub nerek.

Inne działania niepożądane

Podawanie tych leków dowolną drogą, zwłaszcza doustną, może powodować nieprzyjemny smak w ustach.

Ketolidy zostały powiązane z przejściowymi zaburzeniami widzenia. Należy unikać jego stosowania u kobiet w ciąży - ponieważ jego działanie na płód nie jest znane z całą pewnością - u pacjentów z miastenią.

Należy zachować ostrożność podczas podawania w połączeniu z jakimkolwiek innym lekiem, który jest metabolizowany przez układ cytochromu P450, izoenzym 3A4.

Może podnosić poziom digoksyny w surowicy i działać antagonistycznie, gdy jest podawany razem z chloramfenikolem lub linozoaminami.

Referencje

1. Encyclopaedia Britannica (2017). Makrolid Źródło: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro i Rubin, Bruce (2010). Mechanizmy działania i zastosowania klinicznego makrolidów jako leków immunomodulujących. Recenzje mikrobiologii klinicznej, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A i Periti, P (1993). Chemia i sposób działania makrolidów. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Tom 31, 1-9.
4. Zhanel, GG i wsp. (2002). Ketolidy: krytyczny przegląd. Narkotyki, 62 (12), 1771-1804.
5. Wikipedia (ostatnie wydanie 2018). Makrolidy Źródło: en.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (f.) Makrolidy Źródło: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazareth; Ateka, Oier; Pitart, Cristina i Vila, Jordi (2009). Makrolidy i ketolidy. Choroby zakaźne i mikrobiologia kliniczna, 27, 412-418.