Trójpierścieniowe działanie przeciwdepresyjne i mechanizm działania

The trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (ADT) należą do pierwszych odkrytych leków przeciwdepresyjnych. Jego nazwa wynika ze struktury chemicznej, która składa się z trzech pierścieni.

Jak sama nazwa wskazuje, są skuteczne w leczeniu depresji. Chociaż jest również stosowany w innych stanach, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa, lęk napadowy, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, migrena lub ból przewlekły.

Działanie przeciwdepresyjne tych leków odkryto przypadkowo, ponieważ wcześniej znane były tylko ich właściwości przeciwhistaminowe i uspokajające.

Od tego odkrycia od ponad 30 lat stanowią leczenie farmakologiczne. Zaczął być komercjalizowany od końca lat 50-tych; a około lat 80-tych jego użycie zostało zredukowane dzięki „boomowi” selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). 

Obecnie są one przepisywane rzadziej; ponieważ są one zastępowane przez inne leki przeciwdepresyjne, które powodują mniej skutków ubocznych. Jednak mogą być dobrym rozwiązaniem dla niektórych osób, gdy inne metody leczenia zawiodły.

Jak działają trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne?

Uważa się, że u osób z depresją występuje nierównowaga w pewnych związkach chemicznych mózgu zwanych neuroprzekaźnikami. Dokładniej, wiąże się z niedoborem niektórych z trzech monoamin: noradrenaliny lub serotoniny.

Istnieje kilka złożonych procesów, które mogą powodować zmniejszenie liczby neuroprzekaźników. Leki przeciwdepresyjne działają na jeden lub kilka z nich, mając jeden cel: uzyskać poziom noradrenaliny, dopaminy lub serotoniny, aby zwiększyć się do bezpiecznego punktu. Spowodowałoby to przerwanie objawów depresyjnych.

W rzeczywistości trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne zawierają pięć leków w jednym: inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenalinę, lek antycholinergiczny i antymuskarynowy, antagonistę adrenergicznego alfa 1 i lek przeciwhistaminowy.

Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

Głównym mechanizmem działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest hamowanie lub blokowanie tak zwanej „monoaminowej pompy wychwytu zwrotnego”. W monoaminach w tym przypadku mówimy o serotoninie i noradrenalinie.

Pompa wychwytu zwrotnego to białko, które znajduje się w błonach neuronów (komórki nerwowe w mózgu). Jego funkcją jest „wchłanianie” serotoniny i noradrenaliny, które wcześniej zostały uwolnione, w celu dalszej degradacji. W normalnych warunkach służy do kontrolowania ilości monoamin, które działają w naszym mózgu.

W przypadku depresji, ponieważ jest niewielka ilość tych substancji, nie jest dogodne działanie pompy wychwytującej. To dlatego, że zmniejszyłoby to jeszcze więcej. Dlatego misją trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest blokowanie tej pompy zwrotnej. Zatem działa zwiększając poziomy wspomnianych neuroprzekaźników.

Jednak to, co zapewnia, że ​​efekty osiągane dzięki lekowi przeciwdepresyjnemu są utrzymywane z czasem (chociaż jest to zatrzymane), jest takie, że ten blok powoduje zmiany w mózgu.

Gdy w przestrzeni synaptycznej występuje więcej serotoniny lub noradrenaliny (która istnieje między dwoma łączącymi się neuronami, wymieniając informacje), receptory odpowiedzialne za wychwytywanie tych substancji są regulowane.

W depresji zmienia się mózg, rozwijając wiele receptorów monoamin. Jego celem jest zrekompensowanie ich braku, choć nie jest to zbyt udane.

Natomiast trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne zwiększają poziomy monoamin w synapsie. Neuron receptora wychwytuje ten wzrost i stopniowo zmniejsza jego liczbę receptorów; ponieważ już ich nie potrzebujesz.

Skutki uboczne trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych

Jak wspomniano w poprzedniej części, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są uważane za pięć leków w jednym. Jednak trzy z nich to te, które powodują przerażające skutki uboczne, z których rezygnuje się z używania tego typu leków przeciwdepresyjnych..

Antagonista alfa 1 adrenergiczny

Jednym ze skutków ubocznych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest blokowanie tak zwanych receptorów adrenergicznych alfa 1. Powoduje spadek ciśnienia krwi, zawroty głowy i senność.

Antycholinergiczne i antymuskarynowe

Z drugiej strony trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują receptory acetylocholiny (M1). Powoduje to skutki uboczne, takie jak niewyraźne widzenie, zaparcia, suchość w ustach i senność.

Antyhistamina

Innym efektem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest blokowanie receptorów histaminowych H1 w mózgu.

Powoduje to działanie przeciwhistaminowe, czyli senność i przyrost masy ciała (ze względu na zwiększony apetyt).

Inne powiązane działania niepożądane, które zaobserwowano, to zatrzymanie moczu, uspokojenie polekowe, nadmierne pocenie się, drżenie, zaburzenia seksualne, splątanie (głównie u osób starszych) i toksyczność przedawkowania..

W jakich warunkach zalecane są trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne?

Mimo wszystko trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wydają się być bardzo skuteczne w leczeniu:

- Fibromialgia. 

- Ból.

- Migreny. 

- Ciężka depresja Wydaje się, że im większa depresja, tym skuteczniejsze jest to leczenie. Ponadto jest to bardziej wskazane u osób, których depresja ma charakter endogenny, oraz z elementów genetycznych.

- Uspokajający lub hipnotyczny (do snu). 

W jakich warunkach trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne NIE są zalecane?

Logicznie rzecz biorąc, ten rodzaj leku nie jest zalecany w następujących przypadkach:

- Pacjenci, którzy mają niską tolerancję na zatrzymanie moczu, zaparcia i dobową sedację.

- Ludzie z jakąkolwiek chorobą serca.

- Pacjenci z nadwagą.

- Ci, którzy mają wysokie ryzyko samobójstwa. Ponieważ trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są toksyczne w przedawkowaniu, a ci pacjenci mogą ich używać w tym celu.

- Pacjenci, którzy przyjmują kilka leków w tym samym czasie, ponieważ mogą wystąpić niepożądane interakcje leków.

- Ludzie z pewną demencją. 

- Ludzie z padaczką, ponieważ zwiększają częstość napadów.

Z drugiej strony, leki te nie są zwykle zalecane dla dzieci poniżej 18 lat i mogą być niebezpieczne w okresach ciąży, karmienia piersią (ponieważ przechodzą do mleka matki), jeśli spożywany jest alkohol lub inne leki, narkotyki lub suplementy.

Absorpcja, dystrybucja i eliminacja

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są podawane doustnie i są szybko wchłaniane przez przewód pokarmowy.

Są bardzo dobrze rozpuszczalne w lipidach, co skutkuje szerokim i szybkim rozkładem w całym organizmie. Zanim jednak ta dystrybucja przejdzie przez pierwszy metabolizm w wątrobie. Niektóre badania wskazują, że około 30% utraconych substancji jest wchłaniane przez przewód pokarmowy przez żółć.

Po wchłonięciu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne przekraczają barierę krew-mózg. W rzeczywistości te leki przeciwdepresyjne wykazują silne powinowactwo do mózgu i mięśnia sercowego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają 40 razy większe powinowactwo do mózgu i 5 razy więcej do mięśnia sercowego w porównaniu z innymi tkankami ciała.

W końcu są metabolizowane w wątrobie i przechodzą do układu nerkowego, który ma zostać wydalony. Większość substancji zostanie wydalona w maksymalnie 36 godzin w normalnych warunkach. Ta eliminacja nerkowa jest ważna do uwzględnienia w przypadku przedawkowania.

Jak długo tricykliczne leki przeciwdepresyjne przyjmują działanie??

Obowiązuje od około dwóch do czterech tygodni. Aby uzyskać autentyczne trwałe zmiany w układzie nerwowym, konieczne jest, aby były one przyjmowane przez co najmniej sześć miesięcy. Chociaż w przypadkach nawracającej depresji, zalecana może być dłuższa terapia (dwa lata lub więcej)..

Po tym cyklu dawka stopniowo zmniejsza się aż do całkowitego wycofania. Jeśli zostanie przerwane wcześniej niż jest to konieczne, objawy mogą szybko powrócić. Ponadto, jeśli dawka zostanie nagle przerwana, mogą wystąpić objawy odstawienia.

Cały ten proces musi być odpowiednio nadzorowany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia.

Rodzaje trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych

Nie wszystkie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne działają dokładnie w ten sam sposób. Każdy z nich ma małe wariacje, które pozwalają dostosować się do indywidualnej sytuacji każdego pacjenta.

Ogólnie rzecz biorąc, istnieją dwie klasy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych:

- Aminy trzeciorzędowe: mają większy wpływ na wzrost serotoniny niż na noradrenalinę. Powodują one jednak większą sedację, większe działanie antycholinergiczne (zaparcia, niewyraźne widzenie, suchość w ustach) i niedociśnienie.

W tej grupie znajdują się leki przeciwdepresyjne, takie jak imipramina (pierwsza wprowadzona na rynek), amitryptylina, trimipramina i doksepina..

Najwyraźniej doksepina i amitryptylina są najbardziej uspokajającymi typami trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Ponadto, wraz z imipraminą, są najbardziej narażone na zwiększenie masy ciała.

Trzeciorzędowe aminy są wygodniejsze dla osób z depresją z problemami ze snem, niepokojem i pobudzeniem.

- Drugorzędowe aminy: są to te, które zwiększają poziom noradrenaliny bardziej niż serotoniny i powodują drażliwość, nadmierną stymulację i zaburzenia snu. Są zalecane dla pacjentów z depresją, którzy czują się tępi, apatyczni i zmęczeni. Przykładem tego typu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest dezypramina.

Niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, które należy wymienić, to:

- Maprotilina: należy do grupy amin drugorzędowych i powoduje wzrost napadów.

- Amoxapina: Działa jako antagonista receptorów serotoninowych (co zwiększa ilość serotoniny w synapsie). Ma właściwości neuroleptyczne, więc może być zalecany dla tych pacjentów, którzy mają objawy psychotyczne lub epizody maniakalne.

- Clomipramine: Jest to jeden z najsilniejszych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w zakresie blokowania wychwytu zwrotnego serotoniny, a także noradrenaliny. Jego skuteczność wykazano w zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych, chociaż w wysokich dawkach zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek.

- Nortriptyline: Podobnie jak dezypramina, wydaje się być jednym z trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z działaniami niepożądanymi lepiej tolerowanymi przez pacjentów.

- Protryptylina

- Lofepramina

Negatywne konsekwencje

• Działanie uspokajające, które może powodować wypadki: Ponieważ trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne powodują objawy sedacji, prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn nie jest zalecane. Ponieważ, jeśli jest pod jego wpływem, wzrasta ryzyko cierpienia lub wypadków.

Aby zmniejszyć te problemy i uniknąć senności w ciągu dnia, lekarz może poinformować, że leki te należy przyjmować w nocy; przed snem.

• Zwiększ ryzyko samobójstwa: Stwierdzono, że w niektórych przypadkach nastolatków i młodych dorosłych pragnienia samobójcze pojawiają się po rozpoczęciu przyjmowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Najwyraźniej jest to coś, co jest związane z pierwszymi tygodniami rozpoczęcia leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Naukowcy nie wiedzą dokładnie, czy te idee są spowodowane samą depresją, czy działaniem leków przeciwdepresyjnych.

Niektórzy uważają, że może to wynikać z faktu, że na początku leczenia niepokój i pobudzenie są bardziej zaakcentowane. Może to spowodować, że jeśli istnieją pewne wcześniejsze pomysły na samobójstwo (bardzo często w depresji), depresyjny siedzi z wystarczającą ilością energii, aby go popełnić.

Ryzyko to wydaje się zmniejszać w miarę postępu leczenia. Jeśli jednak zauważysz nagłą zmianę, najlepiej udać się do specjalisty jak najszybciej.

• Może prowadzić do zatrucia spowodowanego przedawkowaniem, śpiączką, a nawet śmiercią: udokumentowano przypadki nadużywania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub ich niewłaściwego użycia. Na przykład u zdrowych osób, których celem jest czuć się bardziej towarzysko i euforycznie, a następnie objawy takie jak dezorientacja, halucynacje i tymczasowa dezorientacja..

Intoksykacja przez trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie jest dziwna. Dawka śmiertelna dezypraminy, imipraminy lub amitryptyliny wynosi 15 mg na kg masy ciała. Uważaj z małymi dziećmi, mogą przekroczyć ten próg za pomocą jednej lub dwóch tabletek.

Nadużywanie tego typu leków przeciwdepresyjnych może powodować, oprócz nasilenia wymienionych objawów wtórnych: tachykardię, gorączkę, zmieniony stan psychiczny, zamknięcie jelit, sztywność, suchość skóry, rozszerzone źrenice, ból w klatce piersiowej, depresję oddechową, śpiączkę i nawet śmierć.

• Zespół serotoninowy: czasami trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować ten zespół z powodu nadmiernego gromadzenia się serotoniny w układzie nerwowym.

Jednak najczęściej pojawia się, gdy leki przeciwdepresyjne są łączone z innymi substancjami, które dodatkowo zwiększają poziom serotoniny. Na przykład inne leki przeciwdepresyjne, niektóre leki, środki przeciwbólowe lub suplementy diety, takie jak ziele dziurawca.

Objawy tego zespołu obejmują: lęk, pobudzenie, pocenie się, splątanie, drżenie, gorączkę, utratę koordynacji i tachykardie.

• Zespół odstawienia: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie są uważane za uzależniające, ponieważ nie wywołują „pożądania” lub chęci ponownego ich przyjmowania.

Jednak pozostawienie ich wszystkich na raz może spowodować objawy odstawienia u niektórych osób. Mogą się one różnić w zależności od rodzaju leku i nie mogą trwać dłużej niż dwa tygodnie:

- Niepokój, niepokój i pobudzenie.

- Zmiany nastroju i nastroju.

- Zaburzenia snu.

- Uczucie mrowienia.

- Zawroty głowy i nudności.

- Objawy podobne do grypy.

- Biegunka i bóle brzucha.

Jeśli leki przeciwdepresyjne są stopniowo zmniejszane, aż do ich zaprzestania, objawy te nie występują.

Referencje

1. Cole, R. (s.f.). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: przegląd EMS. Pobrane 17 listopada 2016 r.
2. Sánchez, A.J. (2013). Psychofarmakologia depresji. CM of Psychobiochemistry, 2: 37-51.
3. Stahl, S.M. (1997). Psychofarmakologia leków przeciwdepresyjnych. Martin Dunitz: Wielka Brytania.
4. Trójpierścieniowa prezentacja toksyczności przeciwdepresyjnej. (s.f.). Pobrane 17 listopada 2016 r. Z MedScape.
5. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. (s.f.). Pobrane 17 listopada 2016 r. Z Patient.info.
6. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i tetracykliczne leki przeciwdepresyjne. (28 czerwca 2016 r.). Pobrane z MayoClinic.