Co to jest haploinsufficiency? (z przykładami)

The haploinsufficiency jest zjawiskiem genetycznym, w którym osobnik niosący pojedynczy dominujący allel wyraża nieprawidłowy fenotyp, który nie jest charakterystyczny dla tej cechy. Jest to zatem wyjątek od klasycznych relacji dominacji / recesywności.

W pewnym sensie różni się od niekompletnej dominacji, ponieważ haploinsufficient nie przejawia cechy pośredniej między skrajnościami postaci. Haploinsufficiency wynika ze zmienionej lub niewystarczającej ekspresji produktu kodowanego przez samotny allel funkcjonalny.

Jest to więc stan alleliczny, który może dotyczyć zarówno heterozygot, jak i hemizygot u osób diploidalnych. Jest to termin medyczny określający pewne warunki, prawie zawsze metaboliczne, z podstawą genetyczną. Do pewnego stopnia jest to niepełna dominacja z konsekwencjami klinicznymi.

Wszystkie istoty ludzkie są hemizygotyczne pod względem genów pary chromosomów płciowych. Mężczyźni, ponieważ niosą pojedynczy chromosom X, oprócz chromosomu Y, który nie jest homologiczny do poprzedniego.

Kobiety, ponieważ mimo że niosą dwie kopie chromosomu X, tylko jeden działa w każdej komórce swojego organizmu. Drugi jest inaktywowany przez wyciszenie genetyczne, a zatem ogólnie, obojętny genetycznie.

Jednakże ludzie nie są haploinsufficient wszystkim przenoszone przez geny chromosomu X Inny sposób być hemizygotyczne (nie seksualne) dla danego genu posiadania określonych alleli w określonym locus na chromosomie i ich delecja w homologicznej parze.

Haploinsufficiency nie jest mutacją. Jednakże mutacja w genie będącym przedmiotem zainteresowania wpływa na zachowanie fenotypowe w heterozygotycznym haploinsukucie, ponieważ jedyny funkcjonalny allel genu nie wystarcza do określenia normalności jego nosiciela. Wydajności Haploin są zwykle plejotropowe.

Indeks

• 1 Haploinsufficiency u heterozygot
• 2 Haploinsufficiency w hemizygotes
• 3 Przyczyny i efekty
• 4 odniesienia

Haploinuktywność u heterozygot

Cechy monogenowe określa ekspresja pojedynczego genu. Są to typowe przypadki interakcji allelicznych, które w zależności od struktury genetycznej jednostki, będą miały wyjątkową manifestację - prawie zawsze wszystko lub nic.

To znaczy dominujące homozygoty (AA) i heterozygoty (Aa) pokaże fenotyp dziki (lub „normalny”), podczas gdy homozygoty recesywne (aa) pokaże fenotyp mutanta. To, co nazywamy dominującą interakcją alleliczną.

Gdy dominacja jest niekompletna, cecha heterozygoty jest pośrednia w wyniku zmniejszonej dawki genetycznej. W heterozygotach haploinsufitnych taka niedobór dawki nie pozwala w normalny sposób wykonywać funkcji, jaką powinien spełniać produkt genu.

Ten osobnik pokaże fenotyp swojej heterozygotyczności dla tego genu jako choroby. Wiele autosomalnych chorób dominujących spełnia to kryterium, ale nie wszystkie.

Oznacza to, że dominująca homozygota będzie zdrowa, ale osobnicy z jakimkolwiek innym makijażem genetycznym nie będą. W dominującej homozygocie normalnością będzie zdrowie jednostki; w heterozygocie dominuje manifestacja choroby.

Ta pozorna sprzeczność wynika po prostu ze szkodliwego (klinicznego) wpływu genu na osobnika, który nie jest wyrażany na odpowiednim poziomie.

Haploinsufitność u hemizygot

Sytuacja zmienia się (z punktu widzenia genotypu) w hemizygotach, ponieważ mówimy o obecności pojedynczego allelu dla genu. To znaczy, jakby to był częściowy haploid dla tego locus lub grupy loci.

Może się to zdarzyć, jak już wspomniano, w nosicielach delecji lub nośników dimorficznych chromosomów płciowych. Jednak efekt zmniejszonej dawki jest taki sam.

Mogą jednak wystąpić przypadki nieco bardziej skomplikowane. Na przykład w zespole Turnera, który przedstawia kobiety z tylko jednym chromosomem X (45, XO), choroba wydaje się być spowodowana hemizygotycznym stanem fenotypowym chromosomu X.

Raczej haploinsufficiency jest spowodowany obecnością kilku genów, które normalnie zachowują się jak pseudoautosomalne. Jednym z tych genów jest gen SHOX, który zazwyczaj unika inaktywacji poprzez wyciszanie u kobiet.

Jest to również jeden z niewielu genów wspólnych dla chromosomów X i Y. Oznacza to, że jest to zazwyczaj gen „diploidalny” zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn.

Obecność zmutowanego allelu w tym genie u kobiet heterozygotycznych lub jego usunięcie (nieobecność) u kobiety będzie odpowiedzialne za haploinsufficiency SHOX. Jednym z objawów klinicznych stanu haploinsufficient dla tego genu jest niski wzrost.

Przyczyny i skutki

Aby spełnić swoje role fizjologiczne, białko o aktywności enzymatycznej musi osiągnąć co najmniej próg działania, który spełnia potrzeby komórki lub organizmu. W przeciwnym razie spowoduje to niedobór.

Prostym przykładem niedoboru progu metabolicznego o dramatycznie plejotropowych konsekwencjach jest haploinsufficiency telomerase.

Bez połączonego działania ekspresji dwóch alleli kodującego go genu, spadek poziomów telomerazy powoduje zmianę kontroli długości telomerów. Objawia się to ogólnie jako zaburzenia zwyrodnieniowe u chorego.

Inne białka, które nie są enzymami, mogą prowadzić do niedoboru, ponieważ na przykład nie są wystarczające do spełnienia roli strukturalnej w komórce.

W ribosomapatías u ludzi, na przykład, składać się z wielu zaburzeń, które są spowodowane głównie przez zmiany w rybosomu biogenezy i haploinsuficjencja.

W tym drugim przypadku spadek normalnego poziomu dostępności białka rybosomalnego prowadzi do ogólnej zmiany w syntezie białek. Fenotypowa manifestacja tej wyraźnej dysfunkcji będzie zależeć od rodzaju tkanki lub komórki.

W innych przypadkach, haploinsufficiency jest spowodowany przez niski poziom białek, które nie są w stanie przyczynić się do aktywacji innych. To zakłócenie spowodowane nieodpowiednim dawkowaniem może zatem prowadzić do niedostatecznego stanu metabolicznego, braku strukturalnego, który wpływa na inne funkcje lub braku ekspresji innych genów lub aktywności ich produktów..

To w dużym stopniu wyjaśniałoby objawy plejotropowe w zespołach klinicznych charakterystycznych dla haploinsufficiency.

Produkt genu SHOX, Pomimo komplikacji wynikających z ich pobytu w złożonej parze chromosomów, jest to dobry przykład. Gen SHOX jest genem homeotycznym, dlatego jego niedobór bezpośrednio wpływa na normalny rozwój morfologiczny osobnika.

Inne haploinsuficiencias pochodzić z chromosomalnego rearanżacji nośnikiem genu obszarze zagrożonym, bez mutacji lub delecji, nie wpływa lub neguje poziomy ekspresji allelu zmodyfikowanej.

Referencje

1. Brown, T. A. (2002) Genomes, 2^nd Edycja. Wiley-Liss. Oxford, U. K.
2. Cohen, J. L. (2017). Niedobór GATA2 i choroba wirusowa Epsteina-Barra. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunkcjonalne telomery i zaburzenia hematologiczne. Różnicowanie, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
4. Mills, E. W., Green, R. (2017) Ribosomopatie: Siła w liczbach. Nauka, doi: 10.1126 / science.aan2755.
5. Wawrocka, A., Krawczyński, M. R. (2018). Genetyka aniridii - proste rzeczy stają się skomplikowane. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.