struktura p53 (białko), funkcje, cykl komórkowy i choroby

p53 jest białkiem promującym apoptozę, które działa jako czujnik stresu komórkowego w odpowiedzi na sygnały hiperproliferacyjne, uszkodzenie DNA, niedotlenienie, skrócenie telomerów i inne.

Jego gen został początkowo opisany jako onkogen, związany z różnymi typami nowotworów. Teraz wiadomo, że ma zdolność tłumienia guzów, ale jest również niezbędna do przeżycia komórek, w tym komórek nowotworowych.

Ma zdolność do zatrzymania cyklu komórkowego, pozwalając komórce na dostosowanie się i przetrwanie uszkodzeń patologicznych, lub w przypadku nieodwracalnych uszkodzeń, może wywołać samobójstwo komórek przez apoptozę lub „starzenie się”, które zatrzymuje podział komórek.

Białko p53 może regulować różne procesy komórkowe dodatnio lub ujemnie, utrzymując homeostazę w standardowych warunkach.

Skatalogowany jako czynnik transkrypcyjny, p53 działa poprzez regulację transkrypcji genu kodującego kinazę zależną od cyklin p21, odpowiedzialną za regulację wejścia cyklu komórkowego.

W normalnych warunkach komórki mają niski poziom p53, ponieważ przed aktywacją oddziałuje z białkiem MDM2, które działa jako ligaza ubikwityny, oznaczając ją do degradacji w proteosomach.

Ogólnie, stres powodowany przez uszkodzenie DNA powoduje wzrost fosforylacji p53, co zmniejsza wiązanie białka MDM2. Prowadzi to do wzrostu stężenia p53, co pozwala mu działać jako czynnik transkrypcyjny.

P53 wiąże się z DNA, wywierając swoją funkcję jako czynnik transkrypcyjny, hamując lub promując transkrypcję genów. Wszystkie miejsca DNA, z którymi wiąże się białko, znajdują się w regionie 5 'sekwencji konsensusowych.

Indeks

• 1 Struktura
• 2 Funkcje
• 3 Cykl komórkowy
• 4 Choroby
  • 4.1 Zespół Li-Fraumeni
• 5 referencji

Struktura

Strukturę białka p53 można podzielić na 3 regiony:

(1) koniec aminowy, który posiada region aktywacji transkrypcyjnej; znajduje się 4 z 6 znanych miejsc fosforylacji do regulacji białka.

(2) Region centralny, zawierający bloki wysoce konserwatywnych sekwencji, w których znajduje się większość mutacji onkogennych.

Region ten jest niezbędny do specyficznego wiązania p53 z sekwencjami DNA i zaobserwowano, że w nim występują również miejsca wiązania dla jonów metali, które wydają się utrzymywać układy konformacyjne białka.

(3) koniec karboksylowy, który zawiera sekwencje oligomeryzacji i lokalizacji jądrowej; w tym ekstremum znajdują się dwa inne miejsca fosforylacji. Ten region został opisany przez naukowców jako najbardziej złożony z p53.

Koniec karboksylowy p53 zawiera region, który ujemnie reguluje specyficzną zdolność wiązania p53 do DNA.

W białku p53 znajduje się pięć domen, które są konserwowane od płazów do naczelnych; jeden znajduje się na końcu aminowym, a pozostałe cztery w regionie centralnym.

Funkcje

Opisano dwie możliwe funkcje dla białka p53; pierwszy w promowaniu różnicowania komórek, a drugi jako genetyczny punkt kontrolny dla zatrzymania cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenie DNA.

Białko p53 indukuje w limfocytach B różnicowanie wczesnych etapów w kierunku stadiów zaawansowanych, uczestniczy w rozmieszczeniu głównego kompleksu zgodności tkankowej.

p53 występuje w dużych ilościach w kanalikach nasiennych jąder, szczególnie w tych komórkach w pachytene stadium mejozy, w którym to punkcie transkrypcja komórek zatrzymuje się.

W oocytach i wczesnych embrionach Xenopus Iaevis są też wysokie stężenia białka p53, co sugeruje, że może ono odgrywać kluczową rolę we wczesnym rozwoju zarodków.

Eksperymenty przeprowadzone z genetycznie zmodyfikowanymi myszami, dla których usunięto gen białka p53, wskazują, że jego ekspresja nie jest istotna dla wczesnych stadiów embriogenezy, ale odgrywa ważną rolę w rozwoju mysim..

P53 jest aktywowany przez uszkodzenie DNA spowodowane wysokim napromieniowaniem światłem UV, promieniowaniem jonizującym, mitomycyną C, etopozydem, wprowadzeniem enzymów restrykcyjnych DNA do jąder komórkowych, a nawet transfekcją DNA in situ.

Cykl komórkowy

Jeśli uszkodzenie DNA nie zostanie naprawione przed syntezą replikacyjną lub mitozą, zmiany mutagenne mogą być rozmnażane. p53 odgrywa fundamentalną rolę jako detektor uszkodzeń w genomie i strażniku fazy G1 w cyklu komórkowym.

Białko p53 kontroluje postęp cyklu komórkowego głównie poprzez aktywację 3 genów: AT, p53 i GADD45. Są one częścią ścieżki transdukcji sygnału, która powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego po uszkodzeniu DNA.

Białko p53 stymuluje również transkrypcję genu p21, który wiąże się z kompleksami G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk i cykliny D i hamuje ich aktywność, co powoduje hipofosforylację pRb (białko glejaka siatkówki) ), a wraz z nim zatrzymanie cyklu komórkowego.

Białko p53 uczestniczy w indukcji transkrypcji p21Waf1, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego w G1. Może także przyczynić się do zatrzymania cyklu w G2 poprzez indukcję transkrypcji GADD45, p21, 14-3-3 i represję transkrypcji cykliny B.

Szlaki biochemiczne zaangażowane w zatrzymanie fazy G2 cyklu komórkowego są regulowane przez CdC2, który ma cztery cele transkrypcyjne: p53, GADD45, p21 i 14-3-3.

Wejście w mitozę jest również regulowane przez p53, ponieważ białko to negatywnie reguluje ekspresję genu cykliny B1 i genu Cdc2. Połączenie obu jest niezbędne do wejścia w mitozę, uważa się, że dzieje się tak, aby zapewnić, że komórki nie uciekną z początkowej blokady.

Innym mechanizmem zależnym od p53 jest wiązanie między p21 a antygenem jądrowym proliferujących komórek (PCNA), będącym główną podjednostką komplementarną replikacyjnej polimerazy DNA, która jest niezbędna do syntezy i naprawy DNA.

Choroby

Białko p53 zostało sklasyfikowane między innymi jako „strażnik genomu”, „gwiazda śmierci”, „dobry policjant, zły policjant”, „akrobata nowotworu”, ponieważ spełnia ważne funkcje zarówno w patologiach, jak i nowotworach.

Komórki nowotworowe są zwykle zmieniane, a ich przeżycie i proliferacja zależą od zmian w szlakach kontrolowanych p53.

Najczęstsze zmiany obserwowane w ludzkich nowotworach znajdują się w domenie wiążącej DNA p53, która przerywa jej zdolność do działania jako czynnik transkrypcyjny.

Analizy molekularne i immunohistochemiczne pacjentów z rakiem piersi wykazały nieprawidłową akumulację białka p53 w cytoplazmie komórek nowotworowych, z dala od ich normalnej lokalizacji (jądra), co wydaje się wskazywać na pewien rodzaj funkcjonalnej / konformacyjnej inaktywacji białko.

Nieprawidłowe nagromadzenie białka p53 regulatora białka MD3 obserwuje się w większości guzów, zwłaszcza mięsaków.

Wirusowe białko E6 eksprymowane przez HPV wiąże się specyficznie z białkiem p53 i indukuje jego degradację.

Dla naukowców białko p53 pozostaje paradygmatem, ponieważ większość mutacji punktowych prowadzi do syntezy stabilnego, ale „nieaktywnego” białka w jądrze komórek nowotworowych.

Zespół Li-Fraumeni

Jak wspomniano, białko p53 odgrywa kluczową rolę w rozwoju wielu rodzajów nowotworów, a rodziny pacjentów z zespołem Li-Fraumeni mają predyspozycje do wielu z nich.

Zespół Li-Fraumeni został po raz pierwszy opisany w 1969 r. Jest to dziedziczna choroba genetyczna, której mechanizm ma związek z różnymi mutacjami linii płciowej w genie p53, które ostatecznie wytwarzają różne typy raka u ludzi..

Początkowo uważano, że mutacje te są odpowiedzialne za guzy kości i mięsaki tkanek miękkich, a także za raka przedmenopauzalnego raka piersi, guzy mózgu, raki neokortykalne i białaczki; wszystko u pacjentów w różnym wieku, od nieletnich po dorosłych.

Obecnie liczne badania wykazały, że mutacje te są również przyczyną czerniaków, guzów żołądka i płuc, między innymi raków trzustki.

Referencje

1. Aylon, Y. i Oren, M. (2016). Paradoks p53: co, jak i dlaczego? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-15.
2. Chen, J. (2016). Zatrzymanie cyklu komórkowego i funkcja apoptotyczna p53 w inicjacji i progresji guza. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-16.
3. Hainaut, P., i Wiman, K. (2005). 25 lat badań nad p53 (Pierwsze wydanie). Nowy Jork: Springer.
4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. i Kastan, M.B. (1992). P53 typu dzikiego jest wyznacznikiem punktu kontrolnego cyklu komórkowego po napromieniowaniu. Natl. Acad. Sci., 89(Sierpień), 7491-7495.
5. Levine, A. J. i Berger, S. L. (2017). Wzajemne oddziaływanie między zmianami epigenetycznymi a białkiem p53 w komórkach macierzystych. Geny i rozwój, 31, 1195-1201.
6. Prives, C. i Hall, P. (1999). Ścieżka p53. Journal of Pathology, 187, 112-126.
7. Prives, C. i Manfredi, J. (1993). Białko supresorowe guza p53: przegląd spotkań. Geny i rozwój, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). Mutacje w linii komórkowej TP53 i zespół Li-Fraumeni. Mutacja człowieka, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E. R. i Brown, K. A. (2015). p53: Ochrona przed wzrostem guza poza wpływem na cykl komórkowy i apoptozę. Badania nad rakiem, 75(23), 5001-5007.