Domena SH2 Charakterystyka, struktura i funkcje



The Domena SH2 (Src Homology 2) domenę białka wysoce konserwowane w ewolucji w ponad 100 różnych białek, najbardziej widoczne będących onkoproteiny src, biorących udział w procesie transdukcji sygnałów w komórce.

Funkcją domeny jest wiązanie z fosforylowanymi sekwencjami tyrozyny w białkach białych; ten związek wyzwala serię sygnałów, które regulują ekspresję genów. Tę domenę znaleziono również w enzymie fosfatazy tyrozynowej.

Ogólnie domeny SH2 występują razem z innymi domenami, które były związane ze szlakami przekazywania sygnału. Jedną z najczęstszych interakcji jest połączenie z domeną SH2 i SH3, która wydaje się być zaangażowana w regulację interakcji z sekwencjami bogatymi w prolinę.

Białka mogą zawierać pojedynczą domenę SH2 lub więcej niż jedną, jak w przypadku białka GAP i podjednostki p85 kinaz 3-fosfoinozytolu.

SH2 domena została intensywnie badane przez przemysł farmaceutyczny w celu stworzenia leków do zwalczania chorób takich jak nowotwory, alergie, choroby autoimmunologiczne, astma, AIDS, osteoporozę, m.in..

Indeks

  • 1 Charakterystyka
  • 2 Struktura
  • 3 funkcje
  • 4 Ewolucja
  • 5 Implikacje kliniczne
    • 5.1 Limfoproliferacja związana z X
    • 5.2 Agammaglobulinemia związana z chromosomem X.
    • 5.3 Zespół Noonana
  • 6 referencji

Funkcje

Domena SH2 składa się z około 100 aminokwasów połączonych z domenami katalitycznymi. Najbardziej oczywistym przykładem są enzymy kinazy tyrozynowej, które są odpowiedzialne za katalizowanie transferu grupy fosforanowej z ATP do reszt aminokwasowych tyrozyny..

Ponadto domeny SH2 zostały zgłoszone w niekatalitycznych domenach, takich jak crk, grb2 / sem5 i nck.

Domeny SH2 są obecne w wyższych eukariontach i sugerowano, że występują one również w drożdżach. W odniesieniu do bakterii, w Escherichia coli zgłoszono moduł przypominający domeny SH2.

Kinaza białkowa tyrozynowa src jest pierwszy basen, które po zmutowaniu to jest prawdopodobnie związane z regulacją aktywności kinazy oraz promowanie oddziaływania tych białek z innych składników w komórce.

Po odkryciu domen w białku scr, domenę SH2 zidentyfikowano w dużej liczbie wysoce zróżnicowanych białek, w tym białkowych kinaz tyrozynowych i czynników transkrypcyjnych.

Struktura

Konstrukcja domeny SH2 została ujawniona przez wykorzystanie technik takich jak dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego, krystalografii i NMR (jądrowego rezonansu magnetycznego), znajdując wspólne wzorce w drugorzędowej strukturze domeny SH2 badanej.

Domena SH2 ma pięć wysoce konserwowanych motywów. Ogólna domena składa się ze środka arkuszy β z małymi sąsiednimi częściami antyrównoległych arkuszy β, otoczonych przez dwie helisy α.

Reszty aminokwasowe po jednej stronie liścia i w regionie N-końcowym αA biorą udział w koordynacji wiązania peptydów. Jednak reszta cech białek jest dość zmienna wśród badanych domen.

W końcowej części węgla reszta izoleucyny znajduje się w trzeciej pozycji i tworzy hydrofobową kieszeń na powierzchni domeny SH2.

Ważną cechą jest istnienie dwóch regionów, z których każdy ma określoną funkcję. Strefa znajdująca się pomiędzy pierwszą α-helisą i arkuszem β jest miejscem rozpoznawanym przez fosfotyrozynę.

Również region pomiędzy arkuszem β a α-helisą końcowego węgla tworzy region odpowiedzialny za oddziaływanie z końcowymi resztami węgla fosfotyrozyny.

Funkcje

Funkcją domeny SH2 jest rozpoznawanie stanu fosforylacji w resztach tyrozynowych aminokwasów. Zjawisko to ma kluczowe znaczenie w transdukcji sygnałów, gdy cząsteczka znajdująca się na zewnątrz komórki jest rozpoznawana przez receptor w błonie i przetwarzana w komórce.

Transdukcja sygnału jest niezwykle ważnym wydarzeniem w regulacji, w którym komórka reaguje na zmiany w swoim środowisku zewnątrzkomórkowym. Proces ten zachodzi dzięki transdukcji sygnałów zewnętrznych zawartych w niektórych przekaźnikach molekularnych poprzez membranę.

Fosforylacja tyrozyny prowadzi do sekwencyjnej aktywacji oddziaływań białko-białko, co powoduje zmianę ekspresji genów lub zmianę odpowiedzi komórkowej.

Białka zawierające domeny SH2 są zaangażowane w szlaki regulacyjne związane z istotnymi procesami komórkowymi, takimi jak przegrupowanie cytoszkieletu, homeostaza, odpowiedzi immunologiczne i rozwój.

Ewolucja

Obecność domeny SH2 odnotowano w pierwotnym organizmie jednokomórkowym Monosiga brevicollis. Uważa się, że ta domena ewoluowała jako niezmienna jednostka sygnalizacyjna z pojawieniem się fosforylacji tyrozyny.

Przypuszcza się, że pierwotne rozmieszczenie domeny służyło skierowaniu kinaz w kierunku ich substratów. Tak więc, wraz ze wzrostem złożoności organizmów, domeny SH2 nabyły nowe funkcje w trakcie ewolucji, takie jak allosteryczna regulacja domeny katalitycznej kinaz.

Implikacje kliniczne

Limfoproliferacyjny związany z X

Niektóre zmutowane domeny SH2 zidentyfikowano jako powodujące choroby. Mutacje w domenie SH2 w SAP powodują sprzężoną z X chorobę limfoproliferacyjną, która powoduje wysoki wzrost wrażliwości na pewne wirusy, a zatem występuje niekontrolowana proliferacja komórek B.

Proliferację wygenerowany ponieważ mutacja domeny SH2 spowodować błędy w szlakach sygnalizacyjnych pomiędzy B i komórek T, co prowadzi do zakażeń wirusowych i niekontrolowanego wzrostu komórek B, choroba ta wysoka śmiertelność.

Agammaglobulinemia związana z chromosomem X.

Podobnie mutacje w domenie SH2 kinazy białkowej Brutona są odpowiedzialne za stan zwany agammaglobulinemią.

Ten stan jest związany z chromosomem X, charakteryzuje się brakiem limfocytów B i silnym spadkiem stężeń immunoglobulin.

Zespół Noonana

Wreszcie, mutacje w regionie N-końcowym domeny SH2 w białkowej fosfatazie tyrozynowej 2 są przyczyną zespołu Noonana..

Ta patologia charakteryzuje się głównie chorobą serca, niskim wzrostem spowodowanym zmniejszoną szybkością wzrostu i anomaliami twarzy i szkieletu. Ponadto stan ten może powodować opóźnienie umysłowe i psychomotoryczne w jednej czwartej badanych przypadków.

Referencje

  1. Berg, J. M., Stryer, L. i Tymoczko, J. L. (2007). Biochemia. Odwróciłem się.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S. i Knapp, S. (2009). Domeny SH2: modulatory aktywności niereceptorowej kinazy tyrozynowej. Aktualna opinia w biologii strukturalnej, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (wyd.). (2015). Domeny Sh: struktura, mechanizmy i aplikacje. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Domeny homologii-2 Src: struktura, mechanizmy i odkrywanie leków. Nauka o peptydach, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). Białka sygnałowe SH2 / SH3. Aktualna opinia w dziedzinie genetyki i rozwoju, 4(1), 25-30.