Struktura, typy i funkcje Caspasa



The kaspazy są białkami efektorowymi zaprogramowanej ścieżki śmierci komórki lub apoptozy. Należą do rodziny wysoce konserwatywnych proteaz zależnych od cysteiny i specyficznych dla asparaginianu, z których pochodzi ich nazwa.

Używają reszty cysteiny w ich miejscu aktywnym jako katalityczny nukleofil do rozszczepiania substratów białkowych resztami kwasu asparaginowego w ich strukturach i ta funkcja jest kluczowa dla wykonania programu apoptotycznego.

Apoptoza jest niezwykle ważnym wydarzeniem w organizmach wielokomórkowych, ponieważ odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy i integralności tkanek.

Rola kaspaz w apoptozie przyczynia się do krytycznych procesów homeostazy i naprawy, a także do rozszczepiania elementów strukturalnych, które powodują uporządkowany i systematyczny demontaż komórki, która umiera.

Enzymy te zostały po raz pierwszy opisane u C. elegans, a następnie spokrewnione geny znaleziono u ssaków, gdzie ich funkcje zostały ustalone przez różne podejścia genetyczne i biochemiczne.

Indeks

  • 1 Struktura
    • 1.1 Aktywacja
  • 2 typy
  • 3 funkcje
    • 3.1 Funkcje apoptotyczne
    • 3.2 Funkcje nie apoptotyczne
    • 3.3 Funkcja immunologiczna
    • 3.4 W proliferacji komórek
    • 3.5 Inne funkcje
  • 4 odniesienia

Struktura

Każda aktywna kaspaza pochodzi z przetwarzania i samoasocjacji dwóch prekaspazowych prekursorów zymogenu. Te prekursory są trójdzielnymi cząsteczkami o „uśpionej” aktywności katalitycznej io masie cząsteczkowej w zakresie od 32 do 55 kDa.

Trzy regiony są znane jako p20 (duża wewnętrzna domena centralna 17-21 kDa i zawiera miejsce aktywne podjednostki katalitycznej), p10 (domena C-końcowa 10-13 kDa znana również jako mała podjednostka katalityczna) i domena DD (domena śmierci, 3-24 kDa, zlokalizowana na końcu N).

W niektórych pro-kaspazach domeny p20 i p10 są oddzielone małą sekwencją odstępów. Pro-domeny śmierci lub DD na końcu N mają 80-100 reszt, które stanowią motywy strukturalne nadrodziny zaangażowane w transdukcję sygnałów apoptotycznych..

Domena DD z kolei jest podzielona na dwie subdomeny: domenę śmierci efektorowej (DED) i domenę rekrutacyjną kaspazy (CARD), które tworzą 6-7 amfipatycznych antyrównoległych helis, które oddziałują z inne białka poprzez oddziaływania elektrostatyczne lub hydrofobowe.

Kaspazy posiadają wiele konserwowanych reszt, które są odpowiedzialne za ogólne ustalenie struktury i jej interakcji z ligandami podczas składania i przetwarzania zymogenów, jak również z innymi białkami regulatorowymi.

Pro-kaspazy 8 i 10 mają dwie domeny DED rozmieszczone w tandemie w swojej dziedzinie. Pro-kaspazy 1, 2, 4, 5, 9, 11 i 12 mają domenę CARD. Obie domeny są odpowiedzialne za rekrutację kaspaz inicjujących do indukcji kompleksów śmierci lub zapalenia.

Aktywacja

Każda pro-kaspaza jest aktywowana przez odpowiedź na określone sygnały i przez selektywną obróbkę proteolityczną w określonych resztach kwasu asparaginowego. Przetwarzanie kończy się utworzeniem homodimerycznych proteaz, które inicjują proces apoptotyczny.

Kaspazy inicjatora są aktywowane przez dimeryzację, podczas gdy efektory są aktywowane przez rozszczepienie między domenami. Istnieją dwie drogi aktywacji kaspaz; zewnętrzny i wewnętrzny.

Zewnętrzna droga lub szlak, w którym pośredniczy receptor śmierci, obejmuje udział kompleksu sygnalizacji śmierci jako kompleksu aktywatora dla pro-kaspaz 8 i 10.

Szlak wewnętrzny lub szlak, w którym pośredniczy mitochondria, wykorzystuje apoptosom jako kompleks aktywujący pro-kaspazę-9.

Typy

Ssaki mają około 15 różnych kaspaz pochodzących z tej samej rodziny genetycznej. Ta nadrodzina obejmuje inne podrodziny, które są podzielone na kategorie w zależności od pozycji domen i ich funkcji.

Zazwyczaj u ssaków znane są 3 podklasy kaspaz:

Zapalenie 1-Caspasas lub grupa I: kaspazy o dużych domenach (Caspasa-1, kaspaza-4, kaspaza-5, kaspaza-12, kaspaza-13 i kaspaza-14), które odgrywają zasadniczą rolę w dojrzewaniu cytokin iw odpowiedzi zapalnej.

2-kaspazy, inicjatory apoptozy lub grupa II: mają długą domenę pro (ponad 90 aminokwasów), która zawiera domenę DED (kaspaza-8 i kaspaza-10) lub domenę rekrutacyjną kaspazy (kaspaza-2) i caspasa-9)

Kaspazy 3-efektorowe lub grupa III: posiadają krótkie domeny pro-domenowe (20-30 aminokwasów).

Funkcje

Większość funkcji poszczególnych kaspaz została wyjaśniona przez eksperymenty wyciszania genetycznego lub uzyskiwania mutantów, ustanawiające szczególne funkcje dla każdego z nich..

Funkcje apoptotyczne

Chociaż istnieją szlaki apoptotyczne niezależne od kaspaz, enzymy te mają kluczowe znaczenie dla wielu zdarzeń zaprogramowanej śmierci komórkowej, niezbędnych do prawidłowego rozwoju większości układów organizmów wielokomórkowych.

W procesach apoptotycznych inicjatorami kaspaz są kaspazy -2, -8, -9 i -10, natomiast wśród efektorowych kaspaz są kaspazy -3, -6 i -7.

Ich specyficzne cele wewnątrzkomórkowe obejmują białka z blaszki jądrowej i cytoszkieletu, których rozszczepienie sprzyja śmierci komórki.

Funkcje nie apoptotyczne

Kaspazy odgrywają nie tylko rolę apoptotyczną w komórce, ponieważ aktywacja niektórych z tych enzymów została wykazana przy braku procesów śmierci komórek. Jego nie apoptotyczna rola obejmuje funkcje proteolityczne i nieproteolityczne.

Uczestniczą w proteolitycznej obróbce enzymów w celu uniknięcia rozmontowywania komórek; wśród jego celów są białka, takie jak cytokiny, kinazy, czynniki transkrypcyjne i polimerazy.

Funkcje te są możliwe dzięki posttranslacyjnej obróbce pro-kaspaz lub ich celów proteolitycznych, przestrzennemu rozdzieleniu enzymów między przedziałami komórkowymi lub regulacji przez inne białka efektorowe powyżej.

Funkcja immunologiczna

Niektóre kaspazy uczestniczą w przetwarzaniu ważnych czynników w układzie odpornościowym, tak jak w przypadku kaspazy-1, która przetwarza pro-interleukinę-1β w celu utworzenia dojrzałej IL-1β, która jest kluczowym mediatorem odpowiedzi zapalnej.

Kaspaza-1 jest również odpowiedzialna za przetwarzanie innych interleukin, takich jak IL-18 i IL-33, które biorą udział w odpowiedzi zapalnej i wrodzonej odpowiedzi immunologicznej.

W proliferacji komórek

Pod wieloma względami kaspazy są zaangażowane w proliferację komórek, zwłaszcza limfocyty i inne komórki układu odpornościowego, przy czym kaspaza-8 jest jednym z najważniejszych zaangażowanych enzymów..

Wydaje się również, że kaspaza-3 ma funkcje w regulacji cyklu komórkowego, ponieważ jest zdolna do przetwarzania inhibitora kinazy cyklinozależnej (CDK) p27, co przyczynia się do postępu indukcji cyklu komórkowego.

Inne funkcje

Niektóre kaspazy biorą udział w postępie różnicowania komórek, zwłaszcza w komórkach, które wchodzą w stan postmitotyczny, który jest czasami uważany za niekompletny proces apoptozy.

Kaspaza-3 ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego różnicowania komórek mięśniowych, a inne kaspazy są również zaangażowane w różnicowanie mieloidów, monocytów i erytrocytów.

Referencje

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B. i Bhat, G. K. (2008). Kaspazy - aktualizacja. Comparative Biochemistry and Physiology, część B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., i Yuan, J. (2003). Dekada kaspaz. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M. i Kaufmann, S.H. (1999). Kaspazy ssaków: struktura, aktywacja, substraty i funkcje podczas apoptozy. Annual Review of Biochemistry, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5 wyd.). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D. i Thornberry, N. (1997). Kaspazy: proteazy zabójcze. TIBS Reviews, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R. i Salvesen, G. S. (1998). Właściwości kaspaz. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.